取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途
【专利摘要】本申请涉及新的取代的1-苄基环烷基羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管病症。
【专利说明】取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途
[0001]本申请涉及新的取代的1-苄基环烷基羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
[0002]哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组:可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够攻击血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
[0003]通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风和心肌梗死。
[0004]在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
[0005]迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一 [0.V.Evgenov等，Nature Rev.Drug Disc.5 (2006),755]。
[0006]近年来已经鉴别出直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，即没有预先释放NO。吲唑衍生物YC-1是第一种被描述的NO-非依赖性的但是血红素-依赖性的SGC刺激剂[Evgenov等，出处同上]。基于YC-1，发现了比YC-1具有更高潜力并且没有显示相关的磷酸二酯酶(PDE)抑制的其它物质。这导致吡唑并嘧啶衍生物BAY 41-2272,BAY 41-8543和BAY 63-2521的识别。这些化合物与最近公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619一起形成一类新的sGC刺激剂[Evgenov等，出处同上]。该类物质的共同特征是,NO非依赖性和对含血红素的sGC的选择性活化。另外，与NO结合的sGC刺激剂对基于亚硝酰-血红素-复合物的稳定化的sGC-活化具有协同效应。sGC刺激剂对sGC的精确结合部位至今仍然是有争议的。如果从可溶性鸟苷酸环化酶除去血红素基团，该酶仍旧显示出可检测的催化基本活性，即在此之后仍如之前般形成cGMP。不含血红素的酶的剩余催化基本活性不能被任何一种以上提到的刺激剂刺激[Evgenov等，出处同上]。
[0007]另外，NO-非依赖性的且血红素-非依赖性的sGC活化剂，以BAY 58-2667作为这类的原型，已被鉴别出。这些物质的共同的特征是，与NO结合，它们仅仅对酶活化具有累加效应，并且被氧化的或者不含血红素的酶的活化显著高于含血红素的酶的活化[Evgenov等，出处同上；J.P.Stasch 等，J.Pharmacol.136 (2002), 773 ；J.P.Stasch 等，J.Clin.1nvest.116 (2006), 25521。光谱研究可表明，BAY 58-2667会置换氣化的血红素基团，由于铁-组氨酸-键的减弱，其仅仅弱连接到sGC上。还已经证实，特征性的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY58-2667的作用而言都是绝对必需的。在该背景下认为，BAY 58-2667在sGC上的结合部位与血红素基团的结合部位是相同的[J.P.Stasch等，J Clin.1nvest.116 (2006),2552]。
[0008]在本发明中描述的化合物现在同样能够活化可溶性鸟苷酸环化酶的不含血红素的形式。这也被下述事实证实:这些新的活化剂一方面与NO—起未显示出对含血红素的酶的协同作用，而另一方面它们的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂IH-1, 2，4-噁二唑并[4，3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滞，而是甚至被该抑制剂加强[参见
0.V.Evgenov 等，Tfeiare Rev.Drug Disc.5 (2006), 755 ；J.P.Stasch 等，J Clin.1nvest.U6 (2006),2552] ?
[0009]因此，本发明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂起作用，并且可以因此特别用于治疗和用于预防心血管疾病。
[0010]WO 00/64888-A1、EP I 216 980-A1、EP I 285 908-A1、EP I 348 698-A1、EP I375 472-AU EP I 452 521-A1 和 US 2005/0234066-A1 中描述了各种作为 PPAR 激动剂用于治疗糖尿病、血脂异常、动脉硬化、肥胖和其它疾病的芳基链烷羧酸衍生物。此外，由EP I 312 601-A1和EP I 431 267-A1已知作为PGE2-受体拮抗剂用于治疗例如泌尿学疾病、疼痛状态、阿尔茨海默氏病和和癌症的取代的芳基链烷羧酸。在WO 2009/067493-A2中要求保护作为治疗阿尔茨海默氏病的活性物质的3，5-二取代的苯乙酸衍生物。WO2009/127338-A1和WO 2010/102717-A1中公开了氧代杂环取代的羧酸衍生物，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂起作用。
[0011]本发明的主题是通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物
【权利要求】
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中 Ria和Rib彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环烷基
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中 Rli^P Rib彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环丙基-环
4.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中 Ria和Rib彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环丙基-或环丁基-环
5.用于制备如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，在碱存在下，在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者经由相应的酰氯的中间体，使下式(II)的羧酸
6.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、微循环紊乱、血栓栓塞性疾病、肾机能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
8.药物，其包含与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂组合的如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物。
9.药物，其包含与一种或多种其它活性成分组合的在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物，所述其它活性成分选自:有机硝酸盐、NO-供体、cGMP-PDE抑制剂、鸟苷酸环化酶的刺激剂、具有抗血栓形成作用的试剂、降血压剂和改变脂类代谢的试剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、微循环紊乱、血栓栓塞性疾病、肾机能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
【文档编号】C07C233/24GK103492361SQ201180066977
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2011年12月5日 优先权日:2010年12月7日
【发明者】T.拉姆佩, M.G.哈恩, J-P.施塔施, K-H.施莱默, F.旺德, S.埃尔沙伊克, 李民坚, E-M.贝克, F.施托尔, A.克诺尔, P.科尔克霍夫, E.沃尔特林 申请人:拜耳知识产权有限责任公司