用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了改进的工业上可行的用于制备下式2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二烷-5-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法，该化合物是制备缬更昔洛韦及其药学上可接受的盐的有用中间体，并且本发明包括所述新中间化合物在获得缬更昔洛韦的方法中的用途。
【专利说明】用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9- ((2-苯基-1 ’ 3- 二_烷-5-基氧基)甲基)-1 H-嘌呤-6 (9H)-酮化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于制备2-氨基-9-((2-苯基-1，3-二 Hi烷-5-基氧基)甲
基)-1H-嘌呤-6 (9H)-酮-其是在缴更昔洛韦(valganciclovir)的制备方法中可使用
的中间化合物——的方法，以及由其获得的新型中间化合物。
【背景技术】
[0002]缬更昔洛韦是通常称为更昔洛韦(Ganciclovir)的2_氨基_9_((1，3_ 二羟基丙-2-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6 (9H)-酮的前药，已知所述前药具有抗病毒性，用来治疗病毒感染，尤其是细胞巨化病毒感染。
[0003]缬更昔洛韦，其是更昔洛韦的L-缬氨酸酯，化学命名为2-氨基-3-甲基-丁酸
(2S)-2- ((2-氨基-6-氧代-1，6- 二氢嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯，并且由式I的
化学结构表不。
[0004]
【权利要求】
1.一种用于制备缬更昔洛韦及其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤: a)用苯甲醛或苯甲醛二甲缩醛处理更昔洛韦以获得式II的2-氨基-9-((2-苯基-1，3- 二Ρ?烷-5-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6 (9Η)-酮
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述更昔洛韦与苯甲醛或苯甲醛二甲缩醛的反应在极性非质子有机溶剂中并在酸性催化剂的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂是DMF或DMS0，优选DMSO。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、硫酸、樟脑磺酸、氯化锌和氯化锡，优选对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)的还原裂解在选自THF以及THF和DCM的混合物中的极性有机溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中式II化合物的还原裂解用NaBH4AlCl3进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中对于每种试剂，就起始物料而言,AlCl3和NaBH4的摩尔比率为3:1至8:1，优选4:1至7:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中进一步包括步骤: c)在有机溶剂中并在偶联剂或脱水剂的存在下用式IV的N-CBZ-L-缬氨酸处理式III化合物；
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(c)中使用的所述溶剂是DMF或DMS0，优选DMSO。
10.一种制备式V化合物的方法，包括在有机溶剂中用式IV的N-CBZ-L-缬氨酸处理式II的I化合物，所述有机溶剂是DMS0。
11.式II的化合物,其化学命名为2-氨基-9-((2-苯基-1，3-二[I恶烧-5-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6 (9H)-酮
12.式II的化合物用于制备缬更昔洛韦或其药学上可接受的盐的用途。
【文档编号】C07D473/18GK103562207SQ201180071304
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2011年5月31日 优先权日:2011年5月31日
【发明者】T·V·孔夫迪兹, I·乔葛珀卢, A·A·瓦尔沃格利, A·吉特罗 申请人:法尔玛赞公司