专利名称：一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法
技术领域：
本发明涉及一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法。
背景技术：
在1960年代末，Eli Iilly公开了霉酚酸钠盐(MPS)对温血动物恶性肿瘤细胞生长的抑制作用。如今Novartis研制了一种霉酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic 。霉酚酸钠(Mycophenolatesodium, MPS)，分子式为 C17H19Na06，分子量为；342. 32。现有最新研究表明霉酚酸钠是通过抑制肌苷一磷酸脱氢酶起作用，MPS有更好的耐受性，有值得关注的生物利用度和稳定性，需要给药的单位剂量比MMF小，使得病人更易接受，提高病人的顺应性。而胃肠道耐受性是免疫抑制治疗的重要问题，因为它能影响植入器官生存力，从而影响病人的存活机会。作为新一代免疫抑制剂，MPS在美国的研究显示副作用少，助换肾病人轻松过新生。海峡药学2007年第19卷第8期《霉酚酸钠的制备及化学分析测定并对合成》中提到霉酚酸和氢氧化钠依次加入甲醇中反应，冷却至室温后于5°C下结晶，晶体抽滤后丙酮洗涤，真空烘干和研磨后即可得到霉酚酸钠。南非专利No. 6804959也描述了霉酚酸一钠和二钠的制备。在一摩尔当量的甲醇钠与霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反应后，霉酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。也描述了相应的二钠的制备。在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到霉酚酸的2:1苯-氯仿混合物溶液中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。WO 97/38689的合成路线与南非专利NO. 6804959中描述的相同。化合物可通过在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重结晶以结晶形式获得(m. ρ 189-191°C)。上述利用霉酚酸制备霉酚酸钠的方法，其不足之处有上述工艺所用原料为霉酚酸粉末，从霉酚酸发酵液制备霉酚酸粉末的过程需要消耗大量的有机溶媒；从霉酚酸粉末到霉酚酸钠的制备过程也需使用大量溶媒，生产成本高，对环境污染严重。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，霉酚酸发酵液中加入钠碱生成霉酚酸钠料液经过滤、干燥后制备成为霉酚酸钠粉末；其具体操作步骤如下
1、霉酚酸发酵液加入钠碱霉酚酸发酵液在搅拌下缓慢流加钠碱，调发酵液PH值，继续搅拌30— 60分钟；
2、霉酚酸钠料液过滤霉酚酸钠料液经板框或微孔陶瓷膜过滤至澄清料液，运行温度彡 40 0C ；
3、澄清料液经超滤进一步去除蛋白质、多糖和成色物质等大分子杂质；
4、超滤液经纳滤膜脱盐、浓缩3 5次，浓缩液的体积约为超滤液的20 30%;
5、纳滤膜收集液经真空浓缩干燥或喷雾干燥成为霉酚酸钠粉末。
本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤1中所指钠碱为液体氢氧化钠或固体氢氧化钠的一种。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤1中调发酵液PH值到8. 0—11. 0，优先选择pH8 — 9. 5。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中板框压滤机操作压力为5. 0 6. Obar。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中陶瓷膜膜通量30 50L/h · m2，优先选择35 45 L/h · m2。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中陶瓷膜运行压力0. 15-0. !35Mpa、优先选0. 2-0. 3Mpa。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中陶瓷膜孔径0. 03-0. 5um，优先选0. 05-0. 15um。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中超滤膜操作压力为1. 5 6. Obar，优先选择3. 0 6. Obar操作压力。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中超滤膜截留分子量为5000 100000，优先选择6000 8000。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中所用超滤膜的膜通量为30L/h · m2 45 L/h · m2，优先选择40L/h · m2 45 L/h · m2。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中超滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中处理好的料液也可直接进行操作步骤5处理。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中所用超滤膜为无机(含陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料)类、聚砜类、聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤4中纳滤膜操作压力为6. 0 12. Obar，优先选择8. 0 12. Obar操作压力。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤4中纳滤膜截留分子量为300 800，优先选择600 800。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤4中所用纳滤膜的膜通量为20L/h · m2 40 L/h · m2，优先选择30L/h · m2 ；35 L/h · m2.
本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤4中纳滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤4中所用纳滤膜为聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。经测试，此方法制备的类白色粉末溶于水，不溶于无水乙醇，熔点为189. 6—192. 1°C，与文献所报告的霉酚酸钠熔点(189 — 191°C ) 一致，与霉酚酸的熔点(141°c )不同。与现有工艺技术相比，本发明具有显著的特点
41.本方法直接从霉酚酸发酵制备霉酚酸钠，去除了制备霉酚酸粉末的中间过程；
2.本方法制备霉酚酸钠的过程中不使用有机溶媒，节省了生产成本；
3.本方法好处在于工艺简单、能耗物耗低、绿色清洁，便于实施，而且作业时间短，减少了环境的污染，提高了产品的质量。
具体实施例方式为了更好的阐述本发明一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。实施例1
以含霉酚酸浓度为7. 5g/L的发酵滤液^OL为原料，边搅拌边缓慢流加氢氧化钠液体调节pH至9. 0，再继续搅拌35分钟，之后采用孔径为0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量为35L/ h ·Π12，操作压力为0. 20Mpa，操作温度30°C操作去除大颗粒；滤液采用截留分子量为5000Da 的复合膜，在超滤膜通量为30 L/h ·ιη2，操作压力为5. Obar，操作温度25°C的操作条件下经超滤膜除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为30 L/h · m%操作压力为10. Obar，操作温度25°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，真空干燥得类白色霉酚酸钠1. 98kg，收率为95%。实施例2
以含霉酚酸浓度为7. 8g/L的发酵液270L为原料，边搅拌边缓慢流加氢氧化钠液体调节PH至9. 3，再继续搅拌40分钟，之后采用孔径为0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量为 35L/h · m%操作压力为0. 20Mpa，操作温度35°C操作去除大颗粒；滤液采用截留分子量为 50000Da的复合膜，在超滤膜通量为40 L/h ·Π12，操作压力为5. Obar，操作温度30°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da 的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为30 L/h · m%操作压力为10. Obar，操作温度30°C 的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩4次，-0. OSMpa真空干燥得类白色霉酚酸钠2. Ukg，回收率为94. 2%ο实施例3
以含霉酚酸浓度为8. 5g/L的发酵液250L为原料，边搅拌边缓慢流加氢氧化钠液体调节PH至8. 5，再继续搅拌35分钟，之后采用孔径为0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量为 40L/h · m%操作压力为0. 20Mpa，操作温度30°C操作去除大颗粒；滤液采用截留分子量为 50000Da的复合膜，在超滤膜通量为35 L/h ·Π12，操作压力为5. Obar，操作温度35°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为500Da 的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为40 L/h · m%操作压力为10. Obar，操作温度40°C 的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，_0.09Mpa真空干燥得类白色霉酚酸钠2. Ukg，回收率为93. 2%ο实施例4
以含霉酚酸浓度为7. Og/L的发酵液270L为原料，边搅拌边缓慢流加氢氧化钠液体调节pH至8. 9，再继续搅拌55分钟，之后采用板框压滤机压滤操作压力为5. Obar,过滤液在 -0. 07Mpa真空干燥得类白色霉酚酸钠1. 89kg，回收率为93. 5%。实施例5以含霉酚酸浓度为7. 2g/L的发酵液^OL为原料，边搅拌边缓慢流加氢氧化钠液体调节PH至8. 7，再继续搅拌46分钟，之后采用板框压滤机压滤操作压力为6. Obar,过滤后采用截留分子量为SOOODa的复合膜，在超滤膜通量为40L/h ·Π12，操作压力为3. Obar，操作温度35°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为SOODa的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为40 L/h ·Π12，操作压力为8. Obar，操作温度40°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，-0. 07Mpa真空干燥得类白色霉酚酸钠1.86kg，回收率为93. 0%。
权利要求
1.本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，霉酚酸发酵液中加入钠碱生成霉酚酸钠料液经过滤、干燥后制备成为霉酚酸钠粉末；其特征在于操作步骤如下a、霉酚酸发酵液加入钠碱霉酚酸发酵液在搅拌下缓慢流加钠碱，调发酵液PH值，继续搅拌30— 60分钟；b、霉酚酸钠料液过滤霉酚酸钠料液经板框或微孔陶瓷膜过滤至澄清料液，运行温度彡 40 0C ；c、澄清料液经超滤进一步去除蛋白质、多糖和成色物质等大分子杂质；d、超滤液经纳滤膜脱盐、浓缩3 5次，浓缩液的体积约为超滤液的20 30%;e、纳滤膜收集液经真空浓缩、干燥成为霉酚酸钠粉末。
2.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤a中所指钠碱为液体氢氧化钠或固体氢氧化钠的一种。
3.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤a中调发酵液pH值到8. 0—10. 0，优先选择pH8— 9. 5。
4.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤b中板框压滤机压滤操作压力为5. 0 6. Obar。
5.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤b中陶瓷膜膜通量30 50L/h · m%优先选择35 45 L/h · m2 ；运行压力 0. 15-0. !35Mpa，优先选 0. 2-0. 3Mpa;孔径 0. 03-0. 5um，优先选 0. 05-0. 15um。
6.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤c中超滤膜操作压力为1. 5 6. Obar,优先选择3. 0 6. Obar操作压力；截留分子量为5000 100000，优先选择6000 8000;膜通量为30L/h · m2 45 L/h · m2，优先选择 40L/h · m2 45 L/h · m2。
7.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤中超滤膜，纳滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。
8.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤c中所用超滤膜为无机(含陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料)类、聚砜类、聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。
9.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤d中纳滤膜操作压力为6. 0 12. Obar，优先选择8. 0 12. Obar;截留分子量为300 800，优先选择600 800 ；膜通量为20L/h · m2 40 L/h · m2，优先选择30L/ h · m2 35 L/h · m2。
10.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于操作步骤d中所用纳滤膜为聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。
11.根据权利要求书1一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其特征在于其操作步骤b中处理好的料液也可直接进行操作步骤e处理。
全文摘要
本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，霉酚酸发酵液中加入钠碱生成霉酚酸钠料液经过滤、干燥后制备成为霉酚酸钠粉末，本方法直接从霉酚酸发酵制备霉酚酸钠，去除了制备霉酚酸粉末的中间过程，不使用有机溶媒，减少污染，节省生产成本，有利于工业生产。
文档编号C07D307/88GK102532078SQ201210005778
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月10日 优先权日2012年1月10日
发明者杨斌, 陈灼湖 申请人:福建和泉生物科技有限公司