专利名称：二碳酸二叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸保护剂制备技术领域，尤其是一种二碳酸二叔丁酯的制备方法。
背景技术：
二碳酸二叔丁酯(以下简称DiBoc)是一种重要的氨基酸保护剂，在多肽合成中起着重要作用。DiBoc具有价格低，反应活性好，后处理简单等优点，反应副产物为二氧化碳与叔丁醇，不会造成新的污染。因此，在氨基酸、蛋白质、多肽合成中被广泛应用。文献指导的DiBoc工业化制备主要采用醇钠法。其反应式如下日本专利JP平4-356445公开了一种DiBoc的合成方法，采用酸丁醇钠为原料，正己烷为溶剂，引入0)2后，加入1，4_ 二偶氮环辛烷(DABCO)为催化剂，引入光气反应，再经酸洗，碱洗脱溶剂得到产品。该方法使用价格昂贵的DABCO为催化剂，又用危险性大的光气为原料，工业化前途不理想，并且收率仅72%左右。中国专利200610117788公开了另一种合成DiBoc的方法，采用叔丁醇钠为原料，以甲苯或庚烷为溶剂，引入(X)2后，补加叔丁醇或THF降低料液粘度，加入有机碱催化剂和冠醚界面催化剂后，以液体双光气溶于甲苯中滴入反应。反应后经酸洗，碱洗水洗有机相后，脱溶得到DiBoc产品。该方法虽然指导收率达到76-89%，但使用昂贵的冠醚催化剂，并且加入的水溶性溶剂叔丁醇和THF需大量水洗才能从有机相中洗净。工艺操作复杂，废水量大，工业化生产有较大困难。
发明内容
从经济性、环保性的考虑，如何克服现有技术中存在的缺点，寻找一种更好的DiBoc生产制备方法，是本发明的目的。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至O 50°C，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在-12°C 20°C范围内，每隔0. 5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°c以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1 5 10 ；所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.3 0.8 1.0；所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为1.8 3. O 1.0。所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001 0.01 1.0；所述的有机碱的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001 0.01 1.0；所述的界面催化剂加入量与叔丁醇的重量比为0.001 0.01 1.0。
3
所述的固体酸催化剂为将一种或几种路易斯酸溶解于C2-C4醇中后，再向其内加入催化剂载体。所述的有机碱选用卩比啶、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙酚多胺、DMF、NNNN-四甲基乙二胺、NNNN-四乙基乙二胺、三乙胺、三丁胺中的至少一种。所述的界面催化剂选用四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基
三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、双辛基二甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵中的至少一种。所述的路易斯酸选用无水三氯化铝、四氯化钛或者三氟化硼乙醚二络合物中的一种。所述的C2-C4醇选用乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，叔丁醇中的一种。所述的催化剂载体选用硅胶、活性碳、沸石或活性白土中的一种。所述的有机碱优选用二乙烯三胺、NNNN-四甲基乙二胺中的至少一种。所述的界面催化剂优选四丁基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。上述技术方案中，由于本发明采用的由固体酸、有机碱、界面催剂混合组成的三元催化剂，使得二碳酸二叔丁酯的收率达到80 90%，同时，洗涤水用量少，操作方便，从而能更经济、更环保、更方便地进行DiBoc的工业化生产。本发明有益效果为使用了一种三元催化剂制备二碳酸二叔丁酯，避免使用价格昂贵的DABCO的催化剂，本技术方案采用的三元催化体系价廉、易得，催化反应收率高，反应条件温和，产物杂质少易纯化分离，产品质量稳定，且产生废水量少，生产成本低，易工业
化生产。
具体实施方案下面通过具体实施例，对本发明做详细的描述。实施例1二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至5°C，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在_12°C范围内，每隔0. 5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1 6.8;所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.5 1.0；所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.2 1.0；所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；其中固体酸催化剂为将无水三氯化铝溶解于乙醇中后，再向其内加入活性炭作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.003 1.0；其中有机碱为二乙烯三胺，其加入量与叔丁醇钠重量比为0. 003 1.0；其中界面催化剂为四丁基溴化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0. 003 1. 0。上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品^5kg，含量99. 5%，收率85.0%。
实施例2二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至10°c，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在0°c范围内，每隔0. 5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1 7.2;所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.6 1.0；所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.3 1.0；所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；其中固体酸催化剂为将四氯化钛溶解于叔丁醇中后，再向其内加入硅胶作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.006 1.0；其中有机碱为NNNN-四甲基乙二胺，其加入量与叔丁醇钠重量比为0. 006 :1.0;其中界面催化剂为十四烷基三甲基氯化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0.006 1.00上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品270kg，含量99.4%，收率86. 5%。实施例3二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至15°C，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在20°C范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1 7;所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.57 1.0；所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.5 1.0；所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；其中固体酸催化剂为将三氟化硼乙醚二络合溶解于叔丁醇中后，再向其内加入硅胶作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.004 1.0；其中有机碱为多乙酚多胺，其加入量与异丙醇钠重量比为0. 005 1.0；其中界面催化剂为双辛基二甲基氯化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0.003 1. O0上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品^8kg，含量99. 5%，收率85.9%。实施例4二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在队气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至8°C，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在10°c范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1 6.9;所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.59 1.0；所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.4 1.0；所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；其中固体酸催化剂为将无水三氯化铝溶解于丙醇中后，再向其内加入硅胶作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.003 1.0；其中有机碱为DMF，其加入量与异丙醇钠重量比为0. 006 1. 0 ；其中界面催化剂为苄基三甲基氯化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0.005 1. O0上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品^Okg,含量99.6%，收率90.0%。
权利要求
1.二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在队气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至0 50°C，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在-12°C 20°C范围内，每隔0. 5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1 5 10 ；所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.3 0.8 1.0；所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为1.8 3.0 1.0。
2.根据权利要求1所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0. 001 0. 01 1.0 ；所述的有机碱的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001 0.01 1.0；所述的界面催化剂加入量与叔丁醇的重量比为0.001 0.01 1.0。
3.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的固体酸催化剂为将一种或几种路易斯酸溶解于C2-C4醇中后，再向其内加入催化剂载体。
4.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选用卩比啶、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙酚多胺、DMF、NNNN-四甲基乙二胺、NNNN-四乙基乙二胺、三乙胺、三丁胺中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的界面催化剂选用四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、双辛基二甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸选用无水三氯化铝、四氯化钛或者三氟化硼乙醚二络合物中的一种。
7.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于所述的C2-C4醇选用乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，叔丁醇中的一种。
8.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于所述的催化剂载体选用硅胶、活性碳、沸石或活性白土中的一种。
9.根据权利要求4所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的有机碱优选用二乙烯三胺、NNNN-四甲基乙二胺中的至少一种。
10.根据权利要求5所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的界面催化剂优选四丁基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至0～50℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在-12℃～20℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯。
文档编号C07C69/96GK102557952SQ201210013100
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者王玉琴, 詹玉俊 申请人:常州吉恩化工有限公司