专利名称：高纯度吉非替尼的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度吉非替尼的制备工艺，属于药物化合物制备技术领域。
背景技术：
吉非替尼原有制备工艺是由7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮在过量的酰氯化试剂中反应得到4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐，然后减压蒸除掉未反应完的酰氯化试剂得到粘稠液体4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐，将粘稠液体用碱液中和得到4-氯-7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉，然后用有机溶剂萃取后再减压蒸除掉有机溶剂得到 4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉固体。然后4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼盐酸盐，最后再将该吉非替尼盐酸盐中和、重结晶制得吉非替尼。具体实施工艺参考如下I :在洁净、干燥的单颈瓶中加入三氯氧磷(或氯化亚砜)、然后加入7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮，再加入DMF，加热回流反应至结束。2 :减压蒸除掉未反应完的三氯氧磷(或氯化亚砜)得到粘稠液体4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐。3:将粘稠液体中加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至中性，然后加入二氯甲烷萃取两次，合并有机层用水洗涤两次，然后取有机层加入无水硫酸钠脱水，活性炭脱色。4 :过滤，用二氯甲烷顶洗得到澄清液。5 :将澄清液减压浓缩得到固体4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉。6 :在洁净、干燥的三颈瓶中加入4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉_4_基丙氧基)喹唑啉，3-氯-4-氟苯胺,异丙醇,加热回流反应至结束。7 :反应结束后，抽滤，用异丙醇洗涤得到盐酸吉非替尼粗产品。8 :在水溶液中将盐酸吉非替尼用氨水中和得到吉非替尼粗品，9 :将吉非替尼粗品用乙酸乙酯重结晶制得吉非替尼。该工艺采取由7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮先制备 4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐，然后再中和4-氯-7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐制备4-氯-7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉，再在有机溶剂中与3-氯-4-氟苯胺反应后得到吉非替尼盐酸盐，最后经过中和，重结晶得到吉非替尼。该反应路线存在所用溶媒种类多、用量大、步骤多，生产周期长、 能耗大、纯度低等不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度吉非替尼的制备工艺，该工艺操作简便、生产周期短、能耗低，产品收率高，而且产品的结晶晶粒均勻、颜色好、纯度高、成本低、质量稳定。
〔0015〕 本发明所述的高纯度吉非替尼的制备工艺，包括制备4-氯-7-甲氧基-6、3-吗
啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐，其特点在于是将生成的4-氯甲氧基-6、3-吗
啉-4-基丙氧基、喹唑啉盐酸盐直接与3-氯氟苯胺反应，得到吉非替尼盐酸盐，然后
经中和得到吉非替尼粗品，最后经后处理工艺制得高纯度吉非替尼。
〔0016〕 所述的后处理工艺是将吉非替尼粗品加入到甲酰胺溶剂混合物中加热溶解，然后
降温析晶制备出甲酰胺溶剂合物，再在乙酸乙酯中进行脱甲酰胺制得高纯度吉非替尼。
〔0017〕 所述的甲酰胺溶剂混合物为甲酰胺与乙酸乙酯的混合物。
〔0018〕 所述的甲酰胺溶剂混合物中甲酰胺与乙酸乙酯的体积比为1 50 50 1。
〔0019〕 所述的加热温度为50 100℃。
〔0020〕 反应方程式
权利要求
1.一种高纯度吉非替尼的制备工艺，包括制备4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐，其特征在于将生成的4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基) 喹唑啉盐酸盐直接与3-氯-4-氟苯胺反应，得到吉非替尼盐酸盐，然后经中和得到吉非替尼粗品，最后经后处理工艺制得高纯度吉非替尼。
2.根据权利要求I所述的高纯度吉非替尼的制备工艺，其特征在于所述的后处理工艺是将吉非替尼粗品加入到甲酰胺溶剂混合物中加热溶解，然后降温析晶制备出甲酰胺溶剂合物，再在乙酸乙酯中进行脱甲酰胺制得高纯度吉非替尼。
3.根据权利要求2所述的高纯度吉非替尼的制备工艺，其特征在于所述的甲酰胺溶剂混合物为甲酰胺与乙酸乙酯的混合物。
4.根据权利要求I或3所述的高纯度吉非替尼的制备工艺，其特征在于所述的甲酰胺溶剂混合物中甲酰胺与乙酸乙酯的体积比为I : 50 50 : I。
5.根据权利要求2所述的高纯度吉非替尼的制备工艺，其特征在于所述的加热温度为 50 100O。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度吉非替尼的制备工艺，属于药物化合物制备技术领域。该工艺特点在于是将生成的4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐直接与3-氯-4-氟苯胺反应，得到吉非替尼盐酸盐，然后经中和得到吉非替尼粗品，最后经后处理工艺制得高纯度吉非替尼。本发明将4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐直接与3-氯-4-氟苯胺反应，简化了生产工序，缩短了生产周期，降低了能耗，同时减少了所用溶剂的种类，大大减少了溶媒的用量，生产成本显著降低，并且减少了溶剂对人体以及环境的污染；本发明通过制备吉非替尼的甲酰胺溶剂合物，制备出的吉非替尼纯度高。
文档编号C07D239/94GK102584720SQ20121002312
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者何茂群, 刘元状, 王福生, 苗得足, 赵永坤 申请人:瑞阳制药有限公司