专利名称：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。
背景技术：
磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。磷酸西他列汀(
I )英文名Sitagliptin phosphate monohydrate,化学名:7-[(3R)_3-氨基—I—氧
代-4- (2，4，5-三氟苯基)丁基]_5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-I, 2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪磷酸盐，分子式为C16H15F6N5O H3PO4, 2006年10月17日默克公司宣布美国食品药品管理局已批准磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphata)。该药成为美国市场迄今为止仅有的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4 (DDP-4)抑制剂类药物。文献报道的西他列汀的合成，都是关键中间体2，4，5-三氟苯乙酸(II)原料，经过较长的路线合成，因此如何能够简单高效的合成2，4，5-三氟苯乙酸就十分关键。文献中报道的三氟苯乙酸的合成路线大概有如下几种，但是针对于工业化生产都有不尽如人意之处。路线I :
该路线以2，4，5-三氟溴苯为起始原料，与乙二酸二乙酯在强碱性条件下反应，然水解得到产物，该路线对反应条件要求较高，不适于工业化生产。路线 2
该路线同样以2，4，5-三氟溴苯为起始原料，先生成格式试剂，然后和烯丙基溴发生取代，最后在催化剂作用下氧化得到三氟苯乙酸。该路线使用格式反应对无水要求较高，且使用的催化剂和氧化剂价格昂贵，不适合工业化生产。
3
路线3
该路线使用三氟苯为原料，先进行乙酰化，然后Willgerodt-kindler反应生产硫代三氟苯乙酸酰胺，然后水解得到三氟苯乙酸。该路线中的WillgeiOdt-kindler反应收率较低，且反应过程中产生大量的恶臭硫化物，对环境污染较大，后处理提纯较为困难，不易实现工业化。路线4
F
此路线
I1 F
以间三氟苯为起始原料，利用氯甲基化反应得到三氟氯苄，然后使用了剧毒的氰化钠得到三氟苯乙腈，再经过水解得到三氟苯乙酸。该路线在进行氯甲基化时使用了大量的浓硫酸， 且使用剧毒的氰化物，对环境造成极大的压力。路线5
该路线同样以三氟苯为起始原料，同样先进行氯甲基化反应，然后进行格式反应， 向格式试剂中通二氧化碳最终得到三氟苯乙酸。该路线较之上一条路线，成功的避免了使用剧毒的氰化钠，但是格式反应有着难引发，不易控制等缺点，极不利于工业化。综合以上，现有的生产三氟苯乙酸的技术均存在着某些不足，尤其缺乏对环境的考虑，因此设计一条原料简单易得、操作简单、成本低、收率高，且对环境压力小的路线十分必要。
发明内容
本发明提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，本发明的方法不使用剧毒氰化物，且避免使用大量浓硫酸，具有污染低、路线短、减少设备投资、成本低、收率高等优点。本发明所采取的技术方案是
一种2，4, 5-三氟苯乙酸的制备方法，
其制备路线如下
制备方法包括下述步骤
(1)将1，2，4-三氟苯在溶剂中溶解，然后与氯乙腈在路易斯酸催化下进行傅氏烷基化反应，得到2，4, 5- 二氟苯乙臆；
(2)2,4,5-三氟苯乙腈与酸进行水解反应，冷却结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸。其中，步骤(I)中1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料摩尔比为1:1-2.5 ;路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化锡；路易斯酸用量为1，2，4-三氟苯摩尔数的 3%-30% ;反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，I，2- 二氯乙烷；溶剂用量为1，2，4-三氟苯(质量)/溶剂(体积)=1:3-10 ;反应温度为40-85°C，反应时间为2-4小时。
步骤(2)中所用酸为浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸中的一种或几种；反应温度为60-150°C;反应时间为1-6小时；2，4，5-三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2，4，5-三氟苯乙腈(质量)/酸(体积)=1 :1-1:10。最佳的方案为步骤(I)中1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料比例为1:1.2-1.5 ;路易斯酸为三氯化铝和氯化锌；路易斯酸用量为1，2，4-三氟苯摩尔数的为5%-10% ;所述反应溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷；溶剂用量为1，2，4-三氟苯(质量)/溶剂(体积)=1:4-6。步骤(2)中反应温度为100-140°C;反应时间为3_4小时；2，4，5_三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2，4, 5- 二氟苯乙腈(质量)/酸(体积)=1:2-3。反应中浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸为工业用浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸，质量浓度分别为37%、98%、85%和99%。采用上述技术方案所产生的有益效果在于
1.成功的避免了剧毒氰化物的使用，且避免了氯甲基化过程中大量浓硫酸的使用，污染低,大大降低了对环境的压力。2.与现有技术相比，缩短了反应路线，大大减少了设备投资，降低成本，且收率高， 易于实现工业化生产。
具体实施例方式以下实施例中1-5为2，4，5-三氟苯乙腈的制备，6_10为2，4，5_三氟苯乙酸的制备。实施例I
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制备
在IL反应瓶中加入132gl，2，4-三氟苯，加396ml 二氯甲烷溶解，然后加入8. 05g氯化铁，75g氯乙腈,加热至40°C,回流4小时,停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸懼，回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈124g，收率72. 5%。实施例2
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制备
IL反应瓶中加入132g I, 2，4-三氟苯，加1320ml三氯甲烷溶解，然后加入13. 2g三氯化招，187. 5g氯乙腈,加热至60°C,回流3小时,停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈130g，收率76. 0%。实施例3
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制备
IL反应瓶中加入132g I, 2，4-三氟苯，加528ml四氯化碳溶解，然后加入20. 4g三氟化硼，112. 5g氯乙腈，加热至80°C，回流2小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏， 先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈132g，收率77. 2%。实施例4
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制备
IL反应瓶中加入132g 1，2，4-三氟苯，加792ml 1，2-二氯乙烷溶解，然后加入7. 77g 四氯化锡，80g氯乙腈，加热至85°C，回流2小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈135g，收率78. 9%。
实施例5
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制备
IL反应瓶中加入132g 1，2，4-三氟苯，加792ml 1，2-二氯乙烷溶解，然后加入18g氯化锌，150g氯乙腈,加热至85°C,回流2小时,停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸懼， 先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈133g，收率77. 8%。实施例6
2.4,5-三氟苯乙酸的制备
(I)在IL反应瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入IOOml浓硫酸，加热至100°C，并在此温度下反应3小时，反应液倒入5L冰水中，大量白色固体析出，过滤得2，4，5-三氟苯乙酸 106，收率 95. 5%ο实施例7
2.4,5-三氟苯乙酸的制备
在IL反应瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入200ml浓盐酸，加热至80°C，并在此温度下反应4小时，反应液倒入5L冰水中，大量白色固体析出，过滤得2，4，5-三氟苯乙酸100g，收率 90. 1%。实施例8
2.4,5-三氟苯乙酸的制备
IL反应瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入250ml浓磷酸，50ml醋酸，加热至60°C，并在此温度下反应I小时，反应液倒入5L冰水中，大量白色固体析出，过滤得2，4，5-三氟苯乙酸 110g，收率 99. 1%。实施例9
2.4,5-三氟苯乙酸的制备
IL反应瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入400ml冰醋酸，200ml盐酸，加热至150°C，并在此温度下反应2小时，反应液倒入5L冰水中，大量白色固体析出，过滤得2，4，5-三氟苯乙酸 103g,收率 92. 8%ο实施例10
2.4,5-三氟苯乙酸的制备
IL反应瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入700ml浓盐酸，300ml醋酸，加热至140°C，并在此温度下反应6小时，反应液倒入5L冰水中，大量白色固体析出，过滤得2，4，5-三氟苯乙酸 105g,收率 94. 6%ο
权利要求
1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于包括下述步骤(1)将1，2，4-三氟苯在溶剂中溶解，然后与氯乙腈在路易斯酸催化下进行傅氏烷基化反应，得到2，4, 5- 二氟苯乙臆；(2)2,4,5-三氟苯乙腈与酸进行水解反应，冷却结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2.根据权利要求I所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料摩尔比为1:1-2. 5 ;所述路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化锡；所述路易斯酸用量为1，2，4-三氟苯摩尔数的3%-30% ;所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，1,2- 二氯乙烷；溶剂用量为1，2，4-三氟苯(质量)/溶剂(体积)=1:3-10 ;反应温度为40-85°C，反应时间为2-4小时。
3.根据权利要求2所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述 1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料比例为I: I. 2-1. 5 ;所述路易斯酸为三氯化铝和氯化锌；所述路易斯酸用量为1，2，4-三氟苯摩尔数的为5%-10%;所述反应溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷；溶剂用量为1，2，4-三氟苯(质量)/溶剂(体积)=1:4-6。
4.根据权利要求I所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述酸为浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸中的一种或几种；反应温度为60-150°C ;反应时间为1-6小时；2，4，5-三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2，4，5-三氟苯乙腈(质量)/酸(体积)=1 1-1:10。
5.根据权利要求4所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述反应温度为100-140°C ;反应时间为3-4小时；2，4，5-三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2，4，5-三氟苯乙腈(质量)/酸(体积)=1:2-3。
全文摘要
本发明公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，属于有机化学合成领域。2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法包括下述步骤(1)将1,2,4-三氟苯在溶剂中溶解，然后与氯乙腈在路易斯酸催化下进行傅氏烷基化反应，得到2,4,5-三氟苯乙腈；(2)2,4,5-三氟苯乙腈与酸进行水解反应，冷却结晶得到2,4,5-三氟苯乙酸。本发明的方法不使用剧毒氰化物，且避免使用大量浓硫酸，具有污染低、路线短、减少设备投资、成本低、收率高等优点。
文档编号C07C51/08GK102584565SQ201210026328
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月7日 优先权日2012年2月7日
发明者刘劲松, 刘细建, 孙海丽, 张月成, 张鹏翔, 李志陵, 王建柏 申请人:沧州那瑞化学科技有限公司