专利名称：二芳基乙内酰脲化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括二芳基硫代乙内酰脲(diaryIthiohydantoin)的二芳基乙内酰脲化合物，合成它们的方法以及用它们来治疗激素难治的前列腺癌。本申请要求美国临时申请系列号60/756，552,60/750, 351和60/680，835的优先权，在此将其引入作为参考。
背景技术：
前列腺癌在西方男人中是最常见的癌症，且其为第二大导致癌症死亡的原因。当癌症被限制在局部时，该病能够通过手术或放射治愈。然而，30 %的此类癌症随着远端 (distant)代谢性疾病以及在诊断上具有重病的其它病症复发。重病通过阉割和/或给药抗雄激素物质治疗，称之为雄激素阻断治疗。阉割减少了雄激素的循环水平和降低了雄激素受体(AR)的活性。给药抗雄激素物质通过竞争雄激素结合来阻断AR功能，因此降低AR 活性。尽管开始有效，但是这些治疗很快就失败了，癌症变为激素抵抗性。近来，AR的过表达已经被识别并且确认是激素难治的前列腺癌的原因。参见 Chen, C. D.，Welsbie, D. S.，Tran, C.，Baek, S. H.，Chen, R.，Vessella, R.，Rosenfeld, M. G.， and Sawyers，C. L ,Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med. , 10 :33_39，2004，在此将其引入作为参考。AR的过表达已经足够使得从激素敏感性发展到激素难治的前列腺癌，意味着比当前药物更好的AR抑制剂能够减缓前列腺癌的发展。已证明AR和它的结合的配体对激素难治的前列腺癌的生长是必需的，表明AR仍为该疾病的靶点。同时也证明AR的过表达在激素难治的前列腺癌中将抗-雄性物质从拮抗剂转化至激动剂(AR拮抗剂抑制AR活性和AR激动剂刺激AR活性)。从此工作的数据解释了为什么阉割和抗雄激素物质不能阻止前列腺癌的发展并揭示了激素难治的前列腺癌的没有认识到的性质。比卡鲁胺(商标名康士德)是最常用的抗雄激素物质。尽管它对激素敏感性前列腺癌中的AR具有抑制作用，但当癌症变成激素抵抗性时它不能抑制AR。因为其不能阻止前列腺癌从激素敏感阶段发展至激素抵抗性疾病，也不能有效地治疗激素难治的前列腺癌，当前的抗雄激素物质的两个缺点受到指责。当AR在激素难治的前列腺癌中过表达时， 一个是它们的弱的拮抗活性且另一个是它们的强的激动活性。因此，需要具有更有效的拮抗活性和最小的激动活性的更好的AR抑制剂来延迟疾病的发展并用来治疗致命的激素难治的前列腺癌。因为它们更具有选择性以及具有更小的副作用，对于前列腺癌，非甾类抗雄激素物质，例如比卡鲁胺，要优于留类化合物。此类化合物已在许多专利如美国专利4，097，578 号、美国专利5,411,981号、美国专利5,705,654号、PCT国际申请WO 97/00071和WO 00/17163，和美国公布专利申请号2004/0009969中说明，在此将其所有引入作为参考。美国专利5，434，176号包含了包括大量化合物的宽泛的权利要求，但是仅仅给出了这些化合物中的一小部分的合成路线，以及只给出了它们中的两个化合物的药理学数据，以及本领域的熟练技术人员并不能容易地预见到其它的特定化合物。由于激素难治的前列腺癌的机理不是已知的，在这些专利中并没有描述生物体系来测试这些化合物对激素难治的前列腺癌的作用。特别地，并没有认识到激素难治的前列腺癌中AR过表达将抑制剂从拮抗剂转化至激动剂的能力。激素难治的前列腺癌的一些新的性质报道于PCT申请US04/42221和US05/05529，在此将其引入作为参考。PCT国际申请 US05/05529提出了确定化合物的雄激素受体拮抗和激动性质的方法。然而，对于每个制备的化合物，必须确定化合物的测定拮抗和激动性质的耗费时间的方法。亦即，并没有只从化合物的化学结构来准确预测相关治疗前列腺癌的性质的方法。有对具有所需的药理学性质的新的硫代乙内酰脲化合物以及制备它们的合成路线的需求。由于活性对微小的结构改变也很敏感，因此一个化合物在治疗前列腺癌中可能有效，而第二个化合物可能无效，即使它与第一个化合物仅仅有细微的差别，如一个取代基的替换。具有高效力的拮抗雄激素活性以及最小的激动活性的化合物的确认应该克服激素难治的前列腺癌(HRPC)以及避免或减缓激素敏感性前列腺癌(HSPC)的发展。因此，在本领域中需要确认雄激素受体的选择性调节剂，例如为非留类、无毒性和组织选择性的调节剂。发明概述本发明提供了对AR具有强的拮抗活性、最小的激动活性的一系列化合物，这些化合物抑制激素难治的前列腺癌(hormone refracrory prostate cancer)的生长。本发明第一方面涉及具有下式的化合物其中X选自三氟甲基和碘，其中W选自O和NR5，其中R5选自H、甲基和其中D为S或0，且E为N或0，以及G为烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基；或D为S或O以及E-G—起为C1-C4低级烷基，
其中Rl和R2 —起包括8个或少于8个碳原子且选自烷基、包括卤代烷基的取代的烧基、以及与它们相连的碳一起为环烧基或取代的环烧基，其中R3选自氢、卤素、甲基、C1-C4烷氧基、甲酰基、卤代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、4-甲磺酰基-I-哌嗪基、哌嗪基、和C1-C6烷基或链烯基，其任选被羟基、甲氧基羰基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、氨基甲酰基、或包括甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和羟基乙基氨基甲酰基的取代的氨基甲酰基取代，其中R4选自下列基团氧、素、烧基和代烧基，其中R3不为甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基。优选地在第一方面，所述的化合物其中R5为
权利要求
1.具有下式的化合物
2.权利要求I的化合物，其中R5为
3.权利要求I的化合物，其具有下式:
4.权利要求3的化合物，其中RlO和Rll都为H。
5.权利要求3的化合物，其中RlO和Rll分别为F和H。
6.权利要求3的化合物，其中R3为甲基氨基甲酰基。
7.权利要求3的化合物，其中R3为甲基氨基甲酰基以及RlO和Rll分别为F和H。
8.权利要求I的化合物，其中Rl和R2独立地为甲基，或与它们相连的碳一起为具有4-5个碳原子的环烷基，以及R3选自氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基和烷基氨基甲酰基烷基，以及 R4为H或F。
9.权利要求8的化合物，其中R4为3-氟。
10.权利要求I的化合物，其中Rl和R2独立地为甲基，或与它们相连的碳一起为4-5个碳原子的环烷基，R3选自氰基、羟基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基_3_二氟甲基苯基氨基甲酸基-取代的烧基、羧基-取代的烧基、4-(I, I-二甲基乙氧基) 羰基)-1_哌嗪基、4-甲磺酰基-I-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基乙氧基羰基-取代的烷基和3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基，以及R4为F。
全文摘要
本发明涉及二芳基乙内酰脲化合物，包括二芳基硫代乙内酰脲，以及合成它们的方法及用于治疗激素难治的前列腺癌。
文档编号C07D233/86GK102584712SQ201210027378
公开日2012年7月18日 申请日期2006年3月29日 优先权日2005年5月13日
发明者克里斯.特兰, 刘东沅, 德里克.韦尔斯比, 查利.D.陈, 查尔斯.L.索耶斯, 约翰.旺格维帕特, 萨梅迪.奥克, 迈克尔.E.琼 申请人:加利福尼亚大学董事会