专利名称：一种(r,s)-烟碱的制备方法
技术领域：
本发明描述了一种制备(R，S)-烟碱的合成方法。
背景技术：
烟喊，(S)_3_ (I-甲基 _2_ 卩比唳基)批咯烧((S) _3_ (l-methyl-2-pyr;rolidinyl)pyridine)，是一种主要存在于烟草中的的生物碱。吸烟造成烟碱依赖，并且会上瘾。吸烟还与肺部疾病(包括恶性肿瘤)有关。吸烟的危害具有世界范围性的认知。不幸的是，吸烟成瘾者发现成功戒烟非常困难。对烟碱的进一步依赖阻碍了控制吸烟的任何努力。为了克服这一难点，包含少量烟碱的产品已经开发出来，并且作为传统烟草产品像雪茄烟和香烟 的替代品推广。治疗烟碱依赖需要烟碱的治疗性应用。通过皮肤贴片剂、口香糖、乳膏剂、锭剂、鼻用喷雾剂或电子烟将烟碱提供给病人，以使他们戒除吸烟。在临床上，烟碱还被用于治疗某些医学疾病，例如注意力缺失症、托莱氏综合症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森症等等。烟碱的主要来源是烟草。从烟草中分离出的烟碱包含通过降解形成的杂质，另外还包含许多相关的微量生物碱杂质。欧洲药典关于烟碱的专题规定了对新烟草碱、毒藜碱、可替宁、麦斯明(myosmine)、β - 二烯烟碱、烟碱-N-氧化物和烟碱杂质的限制，规定上述物质每种的最大量为0.3%，而其总含量限制在不超过0.8%。英国药典也提及了新烟草碱、可替宁、麦斯明、β_ 二烯烟碱、烟碱-N-氧化物作为杂质。虽然美国药典(USP)没有提及具体的杂质，但规定限制总杂质最高在1%，并且任何一种杂质不超过O. 5%。出现在天然烟碱中的的杂质的不同取决于烟草的地域来源以及采集烟草的季节。因为它们非常相近，去除这些杂质是很困难的。因此药典认可了天然烟碱中杂质的不同特性和数量。预期人工合成得到的烟碱不会含有天然烟碱中存在的杂质。更进一步，通过已被验证过的方法生产的具有充分表征的杂质分布的合成烟碱，与天然烟碱相比，具有不同的杂质分布，应该是一种优秀的API。(S)-烟碱的几种合成已在文献中报道。通过使用昂贵的手性中间体，例如脯氨(J. Org. Chem. 1982，41，1069-1073)、特戊酰基-I-氨基-I-脱氧-β-D-半乳糖(pivaloyl- β -D-galactosylamine) (Tetrahedron Letters, 1999,40, 7847-7650),或使用手性催化剂(Synlett 2009，9，1413-1416)，已生成手性中心。然而，这些方法昂贵，不适合
工业生产。
发明内容
由于所述对映选择合成对工业规模来说太过昂贵，已开发合成(R，S)-烟碱然后拆分并外消旋化不受欢迎的(R)-烟碱的方法。(R, S)-烟碱的拆分已在文献中被报道。Aceto等人已使用d_酒石酸分解外消旋烟喊(J. Med. Chem. 1979, 22,174-177)。DeTraglia 和 Tometsko 已使用恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)培养物分解(R，S)-烟喊(Applied and EnvironmentalMicrobiology, 1980，39，1067-1069)。(S)-烟碱的外消旋作用也已报道在文献中(Synthetic Communications,1982，12,871-879)。我们已开发了一种新的并且高效的用于合成(R，S)-烟碱的方法。连同已知的用于不受欢迎的异构体的拆分和外消旋作用的方法，该方法为合成(S)-烟碱的生产提供了一种有吸引力并且经济的方法。它将替代天然烟碱(其具有如前所述的一些缺点)。
具体实施例方式(R，S)-烟碱的所述制备方法概述在以下方案3中
权利要求
1.ー种用于制备(R，S)-烟碱的方法，其包括 (a)使用五氧化ニ磷作为缩合剂使2-吡咯烷酮与正丁醛反应得到N-(l-丁烯基)-2-批咯烧酮； (b)在合适的溶剂中，使用碱使Ν-α-丁烯基)-2-吡咯烷酮与烟酸酯反应得到1-(1- 丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮； (c)将1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮与酸进行反应以实现脱羧，随后使用碱进行环化得到麦斯明； (d)在催化剂存在条件下对所述麦斯明氢化得到(R，S)-降烟碱，并通过N-甲基化转化所述(R，S)-降烟碱得到(R，S)-烟碱。
2.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(b)中所使用的烟酸酯为C1-C4醇的烷基酷。
3.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(b)中所使用的溶剂为ニ甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。
4.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(b)中所使用的碱为氢化钠。
5.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(c)中所使用的酸为盐酸。
6.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(c)中用酸处理后，加热反应物料至约100°C以实现脱羧。
7.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(c)中所使用的碱为氢氧化钠。
8.如权利要求I所述的方法，其中，步骤(d)中用于氢化的所述催化剂为钯/碳。
9.ー种I-(I-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮化合物，其化学式为
10.一种用于制备如权利要求9所述化合物的方法，包括在合适的溶剂中，用碱将烟酸酯与Ν-α- 丁烯基)-2-吡咯烷酮进行缩合。
11.如权利要求10所述的方法，其中所使用的溶剂为ニ甲基甲酰胺或四氢呋喃。
12.如权利要求10所述的方法，其中所使用的碱为氢化钠。
13.一种用于制备麦斯明的方法，包括将I-(I-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮与酸反应，随后与碱反应，所述酸优选是盐酸，所述碱优选是氢氧化钠。
全文摘要
本发明描述了一种(R，S)-烟碱的制备方法。1-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮与烟酸酯缩合得到1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮，其与一种酸和一种碱一同处理得到麦斯明。通过还原然后N-甲基化，将麦斯明转化为(R，S)-烟碱。
文档编号C07D401/06GK102633773SQ20121003219
公开日2012年8月15日 申请日期2012年2月14日 优先权日2011年2月14日
发明者哈里·巴布·卡塔, 甘杜·拉奥·帕达坎德拉, 穆拉利·克里希纳·普拉萨德·迪维, 迈索尔·阿斯瓦萨·纳拉亚纳·拉奥 申请人:迪维斯实验室有限公司