专利名称：抑制丙肝病毒复制的大环类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种与丙肝病毒相关的疾病或症状。
背景技术：
丙肝病毒(HCV)感染是全球诱发肝脏疾病的主要原因，据世界卫生组织(WHO)估计，目前全球有I. 7亿到2亿的慢性丙肝感染者，约占全球人口的3 %，且每年新增丙肝患者300万 400万人。急性丙肝虽然临床表现较轻，但易发展成慢性，约50-80%的患者会发展为慢性肝炎甚至肝硬化和肝癌，据报道，感染丙肝后20年，肝硬化发生为10-15%。目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位，在中国，丙肝死亡率排在第五位。目前，丙肝的标准治疗方法是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林合用。但从持续病毒应答率(SVR)来看，目前的这种标准治疗方法效果不是很理想，对于la/lb型患者的临床治愈率约为50%。且目前这种疗法的用药时间比较长，比如HCV I型的丙肝患者，需要连续用药48周，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10%，因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的HCV抑制剂显得尤为重要。HCV基因组是一种黄病毒科的单链RNA (+)，约9600个碱基对编码了共3009-3030个氨基酸的多肽。该多肽被蛋白酶切割为10个具有不同功能的蛋白，其中包括核心蛋白——Core，外壳糖蛋白——E1，E2，非结构性蛋白——NS2，NS3 (具有丝氨酸蛋白酶活性，解旋酶活性)，NS4A，NS4B, NS5A, NS5B(具有RdRP活性)，以及I个功能未知的蛋白——P7 (最近发现它可能是一种离子通道)在蛋白成熟过程中，Core,El,E2和p7间的切割依靠细胞内的信号肽酶完成，NS2和NS3则依靠自身的半胱氨酸蛋白酶活性实现自催化断裂，其余蛋白间的切割由成熟后的NS3完成。(Michael P. Manns et al. , Nature Reviews DrugDiscovery,6,991-1001(2007))。大多数NS 3蛋白酶抑制剂均为酶底物竞争物，其作用靶点为底物结合位点。NS3蛋白酶抑制剂最早为大环类内源性肽类似物(product ρ印tides)，虽然迄今为止，该类化合物未被批准上市，但目前有不少处于临床研究阶段。第二种NS3蛋白酶抑制剂为线性结构的拟肽，其作用机理为在断裂位点上引入一个亲电子α羰基氨基基团，使其与丝氨酸形成一个可逆的共价键。目前已经上市的NS3蛋白酶抑制剂有telaprevir和boceprevir,但是这两种药都存在体内生活活性低，药代性质一般，从而导致治疗用量大的缺点，因此开发高效且具有良好药代性质的蛋白酶抑制剂成为目前开发HCV蛋白酶抑制剂的主要方向。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种全新的抑制丙肝病毒感染的化合物用于HCV感染的治疗，提供了一种全新的治疗手段，为治疗丙肝病毒感染提供了新的选择。
本发明的另一个目的在于提供一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明的再一个目的在于提供一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制丙肝病毒复制的药物方面的应用。本发明的第四个目的在于提供一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备防治丙肝病毒感染的药物方面的应用。在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药
2.如权利要求I所述的化合物，其中R1 选自 CO2Ra, CONRbSO2Rc, CONRdSO2NReRf，或四唑基。
3.如权利要求I所述的化合物，其中R1 选自-CONRbSO2Rc^
4.如权利要求I所述的化合物，其中R4 选自 _C00Rh。
5.如权利要求I所述的化合物，其结构如式(IIa)所示
6.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，式(IIa)中R1为-C0NRbS02R。。
7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，式(IIa)中R4为-COORh。
8.如权利要求I所述的化合物，其结构如式(IIb)所示
9.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，式(IIb)中R1为-C0NRbS02R。。
10.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，式(IIb)中R4为-COORh。
11.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，选自于 N-[(1R, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰} -3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元_6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物IIa-I)； (IR，12E，17S，20S, 23S)-17-氨基-20-叔丁基-N- [ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酸]_2-乙稀基环丙基]-3,18, 21-二氧代-2,15-_■氧杂-4,19, 22-二氣杂四环[20. 2. I. I4’7· 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物II a_2)； N-[(1R, 12E, 17R，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2S)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰} -3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元_6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物IIa_3)； (IR，12E，17R，20S, 23S)-17-氨基-20-叔丁基-N- [ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酸]_2-乙稀基环丙基]-3,18, 21-二氧代-2,15-_■氧杂-4,19, 22-二氣杂四环[20. 2. I. I4’7· 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物II a_4)； (IR, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁 基-23_N_[ (IR，2S) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酸]~2~乙稀基环丙基]_3，18,21- 二氧代-17-C-卩比嚷-2-2,15- _■氧杂_4，19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4’7. 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-17，23-二酰胺基(化合物 II a_5)； (IR, 12E, 17R，20S，23S)-20-叔丁 基-23_N_[ (IR，2S) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酸]~2~乙稀基环丙基]_3，18,21- 二氧代-17-C-卩比嚷-2-2,15- _■氧杂_4，19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4’7. 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-17，23-二酰胺基(化合物 II a_6)；(IR，12E，17S，20S, 23S) -20-叔丁基-N- [ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙稀基环丙基]-17_乙酸氣基_3,18,21-二氧代-2,15- _■氧杂-4,19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4’7· 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物 II a_7)；(IR，12E，17S，20S, 23S) -20-叔丁基-N- [ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-17-甲磺酰氨基-3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4’7· 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物 II a_8)； N-[(1R, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2S)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰} -3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4’7· O6，11] 二十六元-6，8，10，12-四烯_17_位]氨基甲酸乙酯(化合物II a_9)；N-[(1R, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2S)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰} -3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸苄酯(化合物II a_10)；N-[(1R, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2S)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酸]~2~乙稀基环丙基]氛基甲酸}-3,18,21-二氧代-2,15_ 二氧杂-4,19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元_6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸环戊酯(化合物II a~l I)； (lR，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-17-[(叔丁 基氨甲酰)氨基]-N-[(IR，.2S) -I-[(环丙基讽基)氣基甲酸]~2~乙稀基环丙基]_3，18,21- 二氧代_2，15- _.氧杂-4,.19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4’7. O6，11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物II a-12)； N-[(1R，17S，20S，23S)_20-叔丁 基-23-{[ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰} _3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2. I. I4’7· O6，11] 二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a_13)；N-[(1R，17S，20S，23S)_20-叔丁 基-23-{[ (IR，2R) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰} _3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4’7· O6，11] 二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-14)；N-[(1R, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2R)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}_3，18,21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19,22-三氮杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-15)； N-[(1R，12E，17S，20S，23S)_20-环己基-23-{[ (IR，2S)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酸]~2~乙稀基环丙基]氛基甲酸}-3,18,21-二氧代-2,15_ 二氧杂-4,19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元_6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-16)； N-[(1R，17S，20S，23S)_20-环己基-23-{[ (IR，2S) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21_三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2. I. I4’7· O6，11] 二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a_17)；N-[(1R，17S，20S，23S)_20-环己基-23-{[ (IR，2R) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰} _3，18，21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20. 2. I. I4’7· O6，11] 二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a_18)；N-[(lR，12E，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[ (IR，2R)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}_3，18,21-三氧代-2，15- 二氧杂-4，19,22-三氮杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-19)；N- [ (IR，12E，18S，21S，24S) -21-叔丁 基-24- {[ (IR，2S) -I-[(环丙基砜基)氨基甲酸]~2~乙稀基环丙基]氣基甲酸}_3,19，22- 二氧代_2，15- _■氧杂-4, 20, 23- 二氣杂四环[21.2. I. I4’7. 06’11] 二十七元_6，8，10，12-四烯-18-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-20)； N-[(1R, 12E, 17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[ (IR，2S)_1_[(环丙基砜基)氨基甲酸]_2_乙稀基环丙基]氛基甲酸} -3,18, 21- 二氧代-2-氧杂-15-硫杂-4,19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4’7. 06’11] 二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-21)； N-[(1R，12E，17S，20S，23S)_20-环戊基-23-{[(lR，2S)-l-[(环丙基砜基)氨基甲酸]_2_乙稀基环丙基]氛基甲酸}-3,18,21-二氧代-2,15_ 二氧杂-4,19, 22- 二氣杂四环[20. 2. I. I4'7. O6'11] 二十六元_6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II a-22)； N-[(3R，5S，8S，11S，15E)_8-叔丁 基-5-{[ (IR，2S) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10- 二氧代-2，13- 二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· O20'24] 二十六元-I (23)，15，17 (25)，18，20 (24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II b-Ι)； N-[(3R，5S，8S，11S，15E)_8-叔丁 基-5-{[ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· 020’24] 二十六元-I (23)，17 (25)，18，20 (24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II b-2)； N-[(3R，5S，8S，11S，15E)_8-环己基-5-{[ (IR，2S) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10- 二氧代-2，13- 二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· O20'24] 二十六元-I (23)，15，17 (25)，18，20 (24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II b-3)； N-[(3R，5S，8S，11S，15E)_8-环己基-5-{[ (IR，2S)-I-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10- 二氧代-2，13- 二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· 020’24] 二十六元-I (23)，17 (25)，18，20 (24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II b-4)； N-[(3R，5S，8S，11S，15E)_8-环己基-5-{[ (IR，2R) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10- 二氧代-2，13- 二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· 020’24] 二十六元-I (23)，15，17 (25)，18，20 (24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II b-5)； N-[(3R，5S，8S，11S，15E)_8-环己基-5-{[ (IR，2R) _1_[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10- 二氧代-2，13- 二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· 020’24] 二十六元-I (23)，17 (25)，18，20 (24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物II b-6)；(IR, 2S) -I- [ (3R, 5S, 8S, I IS, 15E) _11- {[(叔丁氧擬基]氣基} _8~ 环己基-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂_6，9，23三氮杂四环[15. 6. 2. I3’6· 020’24] 二十六元-I (23)，、15，17 (25)，18，20 (24)，21-六烯-5-氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基-I-羧酸(化合物II b-7)。
12.一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂或抗感染药剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述HCV抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂或HCV NS5B聚合酶抑制剂。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。
16.一种如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药在制备药物中的用途，该药物用于在需要的主体中预防或治疗HCV感染。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，其中所述药物进一步包括至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂或抗感染药剂的第二治疗剂。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂或HCV NS5B聚合酶抑制剂。
全文摘要
在本发明涉及的化合物为一种或多种丙肝病毒复制的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类丙肝病毒复制的抑制剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗由丙肝病毒感染引起的症状。
文档编号C07K5/097GK102617705SQ20121003487
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月16日 优先权日2012年2月16日
发明者何松涛, 孙利, 文小伟, 李本, 江涛, 甘立斌, 翟培彬, 肖本良, 陈力 申请人:银杏树药业(苏州)有限公司