专利名称：一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种白藜芦醇的关键中间体3，4'，5_三甲氧基二苯乙烯的环境友好的合成方法。
背景技术：
3，4'，5_三甲氧基二苯乙烯是合成白藜芦醇的关键中间体，例如美国专利US7253324和公开号为CN101033172A的中国专利申请中就描述了以该中间体合成白藜芦醇的方法。白藜芦醇，结构式如式I，别名虎杖甙元，英文名称Resveratrol，化学名称(E) -5- [2- (4-轻苯基)_乙稀基]_1，3-苯_■酌',3,5,4" _ 二轻基苗，苗二酌·，反式_3，5,4 '-三轻基二苯乙烯(Trans-3, 5,4 ' -trihydroxystilbene),分子式C14H1203,分子量228. 25，CAS号501-36_0，是蒽醌萜类化合物，主要来源于寥科植物虎杖Polygonumcuspidatum Sieb. et Zucc.的根莖提取物,存在于许多植物如葡萄、桑椹、花生、苜猜之中，其中葡萄，尤是葡萄皮中含量较高。红葡萄酒中白藜芦醇含量可达I. 5 3mg/L。
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OH结构式I自藜芦醇为具有良好应用前景的高附加值天然产物，它具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种生理活性。近年来，包括《科学》和《自然》在内的国际顶尖科技期刊均刊登了关于白藜芦醇生物活性的系列研究报道和评述文章，指出白藜芦醇可以通过激活Sirtuins酶，稳定rDNA重复系列，从而可提高细胞存活率，延长生物体寿命。此外，白藜芦醇还能有效对抗中枢神经缺血损伤，保护缺血区神经元，减少梗死范围，改善脑缺血引发的肢体运动功能障碍等。现在，白藜芦醇的获取主要是从植物虎杖的根部中提取，但由于其含量极低，限制了其大规模的产业化发展。因此，白藜芦醇的化学合成引起世界各国研究人员的关注。目前，国内外报道的白藜芦醇化学合成方法有许多条路线，但这些方法均存在着诸如反应路线长、原子经济性差、操作复杂、反应选择性不高、需要进行顺反异构化以及脱甲基试剂成本过高等等弊端。因此，寻找高效、简捷、绿色环保的白藜芦醇合成方法具有十分重要的意义。虽然目前生物科学界部分人认为，自藜芦醇的生物合成比化学合成更有前景，历史上同一个产品也不乏生物法战胜化学法的例子。不过，在生物发酵法有革命性突破之前，我们还是认真研究化学合成法也许更切实际。白藜芦醇的合成主要有以下几种I. Perkin 缩合法 这是最为传统且目前仍有人继续研究的方法，Guy Solladie等用3, 5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸钠在三乙胺和乙酸作用下缩合成烯得单一顺式产物，在喹啉和催化剂作用下脱羧，再把顺式产物转化成反式，最后脱去异丙氧基得到白藜芦醇(Tetrahedron,2003, 59 :3315-3321 ;)。中国科学院广州化学研究所的都建立等科研人员经深入研究提出了一条白藜芦醇合成的新方法以3，5- 二甲氧基苯甲醛为起始原料，在无水三氯化铝的作用下经脱甲基反应得到3，5_ 二羟基苯甲醛，然后再与对羟基苯乙酸在乙酸酐和三乙胺的作用下发生Perkin缩合反应得到(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二羟基苯基)丙烯酸，最后经同步的脱羧-异构化反应得到目标化合物白藜芦醇(如公开号为CN101440023A的中国专利、公开号为CN101481300A的中国专利申请)。三步反应的收率分别为75. 4%,91. 5%,60. 8%,总收率为41.9%。上述Perkin缩合法都需要价格比较贵的3，5_ 二取代苯甲醛作为基础原料，在白藜芦醇价格不断下降的今天没有使用价值。近期US2010/0004483公开了用3，5_ 二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸钠Claisen缩合的方法也许更有应用价值，其合成路线为
权利要求
1.一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法，包括步骤(1)将3，5_二甲氧基苄醇溶解于甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺，在15°C以下滴加三光气的甲苯溶液，滴加完后继续反应完全，反应液静置后分出甲苯相，经洗涤和减压回收甲苯，得到粗产品；(2)将步骤(I)制得的粗产品加入亚磷酸三甲酯中进行回流反应，得到3，5_二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；(3)将步骤(2)制得的3，5_二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯加入甲醇钠的甲醇溶液中，15 0C-35 0C搅拌O. 5小时-5小时，加入大茴香醛，继续搅拌至反应完成，回收甲醇后冷却,加入硫酸或硫酸水溶液中和，过滤后用乙醇或甲醇重结晶得到3，4'，5_三甲氧基二苯乙烯。
2.根据权利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(I)中，3，5-二甲氧基苄醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光气的摩尔比为I : 0.1-3 0.34-3。
3.根据权利要求2所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(I)中，3，5-二甲氧基苄醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光气的摩尔比为I : 0.5-2 0.35-0.5。
4.根据权利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(I)中，洗漆包括采用冰水和饱和碳酸氢钠依次洗漆。
5.根据权利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤⑴中，反应液静置后分出甲苯相后剩余的下层加入固体碳酸钠中和，过滤，分子筛干燥后直接套用至步骤(I)。
6.根据权利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤⑵中，亚磷酸三甲酯与3，5_ 二甲氧基苄醇的摩尔比为1-3 I。
7.根据权利要求6所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤⑵中，亚磷酸三甲酯与3，5_ 二甲氧基苄醇的摩尔比为1.05-1.5 I。
8.根据权利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(3)中，甲醇钠、大茴香醛与3，5_ 二甲氧基苄醇的摩尔比为1-2 1-1.05 I。
9.根据权利要求8所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(3)中，甲醇钠、大茴香醛与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔比为I. 1-1.5 1-1.05 I。
全文摘要
本发明公开了一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法，将3，5-二甲氧基苯甲醇用三光气进行氯代，可以高选择性得到3，5-二甲氧基苄氯，然后和亚磷酸三甲酯反应得到膦酸酯，再与大茴香醛在甲醇钠作用下缩合得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率90％以上。本发明方法所有物料得到充分运用，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产工艺，且具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点。本发明3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯可作为合成反式白藜芦醇的关键中间体。
文档编号C07C41/30GK102617302SQ201210045420
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月27日 优先权日2012年2月27日
发明者张小兵, 李洪武, 杨和军 申请人:浙江新赛科药业有限公司