专利名称：一种盐酸氯丙嗪的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的合成工艺。
背景技术：
吩噻嗪类的代表药，为中枢多巴胺受体的阻断剂，具有多种药理活性，如治疗精神病、镇吐、顽固性呃逆、低温麻醉及人工冬眠、心力衰竭。盐酸氯丙嗪常用的合成工艺是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N- 二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，反应方程式如下
jD:3:OH=^— C10；)D -
ClIWCH2CH2CH2NMe2CH2CH2CH2NMe2。上述合成工艺所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70%，且质量差异大。
发明内容
本发明提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的合成工艺，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90%以上，并且质量符合BP药典要求。本发明提供一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，其特征是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。作为优选，2-氯吩噻嗪与N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是 I O. 5-0. 7 O. 9-1. 2 0.01-0.03。作为优选，缩合反应包括下列步骤I)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；2)再往I)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于IOml视为反应结束；3)反应结束后，冷却水冷却至50°C以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置I小时；4)分去碱水层后，油层用50_60°C热水洗涤，分去水层；5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯;6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭 脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。通过加入氢氧化钠、四丁基溴化铵作为缩合剂，大大提高了缩合反应的摩尔收率，由现有的70%提高到90%以上；控制缩合反应时2-氯吩噻嗪与N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠的质量比和滴加的N，N- 二甲基-3-氯丙胺速度，进一步提高了氯丙嗪的产率。成盐反应的步骤包括I)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至20_30°C，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制在45-55°C，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是I : 2.5-3.5 O. 8-1 O. 5-0. 8;2)约4-5小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色I小时，压滤，精滤后进入结晶锅；4)滤液先用水冷却至40°C以下，再用冷冻冷却至O °C以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80-100°C，相对真空度(-O. 035MPa(260mmHg)，烘干时间8_12小时得盐酸氯丙嗪。加成反应时需要控制好氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比，严格控制好溴甲酚蓝指示剂的终点，使产品更加质量稳定。按照本发明的技术效果是盐酸氯丙嗪摩尔收率显著提高，能达到90%以上，质量符合BP药典要求。
具体实施例方式实施例I盐酸氯丙嗪的合成一、缩合反应I)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；2)再往I)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于IOml视为反应结束；其中2-氯吩噻嗪与N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是I : 0.5 0.9 0.01。3)反应结束后，冷却水冷却至50°C以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置I小时；4)分去碱水层后，油层用50_60°C热水洗涤，分去水层；5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯;6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。氯丙嗪摩尔收率为98.6%二、成盐反应
I)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至20°C，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，控制硫酸柱在10-15cm之间，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制在45°C，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是I : 2.5 0.8 0.5;
2)约4小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色I小时，压滤，精滤后进入结晶锅；4)滤液先用水冷却至40°C以下，再用冷冻冷却至O°C以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80°C，相对真空度彡-O. 035MPa(260mmHg)，烘干时间8小时
得盐酸氯丙嗪。实施例2盐酸氯丙嗪的合成—、缩合反应I)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；2)再往I)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于IOml视为反应结束；其中2-氯吩噻嗪与N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是I : 0.7 : 1.2 : 0.03。3)反应结束后，冷却水冷却至50°C以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置I小时；4)分去碱水层后，油层用50_60°C热水洗涤，分去水层；5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯;6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。氯丙嗪摩尔收率为97.9%.二、成盐反应I)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至30°C，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，控制硫酸柱在10-15cm之间，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制55°C，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是I : 3. 5 : I : 0.8;2)约4-5小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色I小时，压滤，精滤后进入结晶锅；4)滤液先用水冷却至40°C以下，再用冷冻冷却至O°C以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度100°c，相对真空度彡-O. 035MPa(260mmHg),烘干时间8-12小时得盐酸氯丙嗪。对比例其他反应条件同实施例1，仅仅采用氢氧化钠做为缩合剂，氯丙嗪摩尔收率为72. 1%。
其他反应条件同实施例1，2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是I : O. 5 : 1.2 : O. 04，氯丙嗪摩尔收率为80. 1%。其他反应条件同实施例2，2-氯吩噻嗪与N，N- 二甲基_3_氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是I : 0.9 : 1.2 : O. 03，氯丙嗪摩尔收率为85. 1%。其他反应条件同实施例2，含N，N- 二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液在2小时内匀速滴加完，氯丙嗪摩尔收率为83.6%。 以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
权利要求
1.一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，其特征是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N- 二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。
2.权利要求I所述盐酸氯丙嗪的合成工艺，其特征是2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是I O. 5-0. 7 O. 9-1.2 0.01-0.03。
3.权利要求I所述盐酸氯丙嗪的合成工艺，其特征是 缩合反应包括下列步骤 1)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥； 2)再往I)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N- 二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于IOml视为反应结束； 3)反应结束后，冷却水冷却至50°C以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置I小时； 4)分去碱水层后，油层用50-60°C热水洗涤，分去水层； 5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯； 6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液； 7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，并且质量符合BP药典要求。
文档编号C07D279/28GK102617509SQ20121006820
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者汤金春, 王苏南 申请人:常州康普药业有限公司