专利名称：一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及ー种瑞舒伐他汀钙的制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀I丐(Rosuvastatincalcium),化学名为( + )- (3R,5S)-7_4_ (4_ 氟苯基)-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基-3，5- ニ羟基-6 (E)-庚烯酸I丐，是日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国AstraZeneca公司，2003年8月被美国FDA批准上市。瑞舒伐他汀钙可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，増加HDL-胆固醇。从已有的临床验证结果和同类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀钙具有高效、低度、副作用小等优点，被称为“超级他汀”，是迄今为止最强效的降血脂药物，市场前景非常好。
权利要求
1.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)反应瓶中加入化合物V和乙酸丁酯，搅拌下，冷却至10°c，加入硼氢化钠，继续在该温度下搅拌20--40分钟，然后降至0-5°C，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，恢复室温反应5—7小时，反应结束后，降至5°C，慢慢滴加2mol/l氢氧化钠水溶液，至PH=6_7，继续搅拌20-40分钟，静置，反应液分层，水层再用乙酸丁酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到化合物IV ; (2)反应瓶中加入化合物IV、乙酸乙酯和催化剂4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基，搅拌下，滴加次氯酸钠水溶液，滴加完毕，室温搅拌1—2小时，反应结束后，过滤，滤液分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲苯和乙酸乙酯重结晶，得到化合物II ； (3)反应瓶中加入化合物VI、亚磷酸三甲酯和甲苯，回流反应过夜，反应结束后，浓缩除去甲苯和未反应完全的亚磷酸三甲酯，得到化合物III的粗品，可直接投入下步反应；氮气保护下，反应瓶中加入化合物III和无水四氢呋喃，搅拌下，分批加入氢化钠，加料完毕，室温搅拌20—40分钟，然后冷却至5°C，滴加溶有化合物II的四氢呋喃溶液，滴加完毕，回流反应4—6小时，反应结束后，将反应液倾入到冰水中，搅拌10—20分钟，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醇重结晶，得到化合物νπ ； (4)反应瓶中加入化合物YD和四氢呋喃，搅拌下，滴加4Ν盐酸，滴加完毕，室温搅拌反应2—4小时，反应结束后，反应液冷却至(TC，慢慢滴加2mol/l氢氧化钠水溶液至PH=6，然后加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醚搅洗，得到固体，得到的固体再用乙醇和水重结晶，得到白色固体，即化合物VDI ; (5)反应瓶中加入化合物VDI和无水乙醇，冷却至5°C,加入氢氧化钠水溶液,保持该温度搅拌反应1-3小时，然后滴加氯化钙的水溶液，滴加完毕，继续搅拌反应过夜，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，即得到化合物I，即瑞舒伐他汀钙。
2.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤所述的化合物V与硼氢化钠摩尔比为I. 00:1. 50-1. 00:2. 50 ;化合物V与三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为I. 00:2. 00-1. 00:3. 00。
3.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤所述的化合物IV与催化剂的摩尔比为I. 00:0. 01-1. 00:0. 05，化合物IV与次氯酸钠水溶液的摩尔比为I. 00:3. 00-1. 00:5. 00 ;化合物VI与亚磷酸三甲酯的摩尔比为I. 00:2. 00-1. 00:5. 00 ；化合物II与化合物III的摩尔比为I. 00:1. 00-1. 00:0. 80，化合物III与氢化钠的摩尔比为 I. 00:1. 10-1. 00:1. 50 ;化合物Vn与盐酸的摩尔比为 I. 00:3. 00-1. 00:10. 00 ;化合物VDI与氢氧化钠的摩尔比为I. 00:1. 00-1. 00:1. 10 ;化合物VDI与氯化钙的摩尔比为I. 00:0. 50-1. 00:0. 60。
全文摘要
本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，通过合成一种重要的中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基甲醇(化合物Ⅳ)然后制备化合物制备瑞舒伐他汀钙(化合物Ⅰ)的方法。本发明方法原料易得、立体选择性好、收率较高、适合工业化生产。
文档编号C07D239/42GK102617481SQ201210069448
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日
发明者林开朝 申请人:湖南欧亚生物有限公司