专利名称：一种n-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法。
背景技术：
2-氨基烷基磺酰胺是一类具有重要生物功能的有机小分子化合物，该类化合物被广泛用作酶的抑制剂。例如，可作为野生型非核苷HIV-I的抑制剂(Piscitelli，F. ; Coluccia, A. ; Brancale, A. ; Regina, G. L. ; Sansone, A. ; Giordano, C.;Balzarini, J. ; Maga, G. ; Zanoli, S. ; SamueIe, A. ; Ciri lli, R. ; Torre, F. L.;Lavecchia, A. ; Novellino, E. ; Silvestri, R. J. Med. Chem. 2009, 52，1922),凝血酶抑制剂(Lowik, D. ff. P. M. ; Liskamp, R. M. J. Bur. J. Org. Chem. 2000，1219)等。2-氨基烷基磺酰胺也是天然蛋白氨基酸的一类具有四面体结构的重要类似物(Moree，ff. J. ; van der Mare I, G. A. van Boom, J. H. ; Liskamp, R. M. J. Tetrahedron,1993，49, 11055)，N-保护的2-氨基烷基磺酰胺是合成磺酰肽及一些杂交肽的重要原料和单体(He, F. D. ; Meng, F. H. ; Song, X. Q. ; Hu, ff. X. ; Xu, J. X. Org. Lett.2009, 77, 3922; Meng, F. H. ; He, F. D. ; Song, X. Q. ; Zhang, L. L. ; Hu, ff. X.;Liu, G. ; Xu, J. X. Amino Acids, 2011, online published·)。磺酰肽作为天然肽的另一类具有四面体结构的含硫类似物，可以模拟酯键和酰胺键水解的过渡态，因此也被广泛用于酶抑制剂及诱导抗体酶的半抗原(.Moree, ff. J. ; van der Marel, G. A. ; Liskamp,R. M. J. Tetrahedron Lett. 1991, 32(3), 409; Gennari, C. ; Longari, C. ; Ressel,S. ; Salonm B. ; Piarulli, U. ; Ceccarelli, S. ; Mielgo, A. Eur· J. Org. Chem. 1998,2437; Xu, J. X. Chin J. Org. Chem. 2003, 23, I; Carson, K. G. ; Schwender, C.F. ; Shroff, H. N. ; Cochran, N. A. ; Gallant, D. L. ; Briskin, M. J. Bioorg. Med.Chem. Lett. 1997, 7，711)。具有不同结构的2-氨基烷基磺酰胺将表现出不同的生物功能，因此开发一种有效合成结构多样性的2-氨基烷基磺酰胺的方法非常重要。保护的2-氨基烷基磺酰胺已报道的制备方法包括以保护的氨基酸为起始原料，先后经过还原反应、酯化反应、亲核取代反应及氧化反应制得氨基烷基磺酸，再与光气或三光气反应得到相应的氨基烷基磺酰氯，该氨基烷基磺酰氯可直接氨解/胺解制得保护的氨基烷基磺酰胺(Bixnwer，
A.J. ; Monnee, M. C. F. ; Liskamp, R. Μ. J. Synthesis, 2000, 1579);或者也可以将氨基烷基磺酰氯与叠氮化钠反应制成氨基烷基磺酰基叠氮化物再经过还原反应制得保护的氨基烧基磺酰胺(Rijkers, D. T. S. ; Merkx, R. ; Yim, C. B. ; Brouwer, A. J.;Liskamp, R. M. J. J. Pept. ScL 2010, 16, 1-5);还可通过 Staudinger 反应制得 N-保护的氨基烧基横酸胺(Brouwer, A. J; Merkx, R. ; Dabrowska, Κ. ;Rijkers, D. T. S.;Liskamp, R. M. J. Synthesis!^, 455);或者以保护的氨基醇为起始原料，将其转化成氨基烷基磺酸，再与二氯亚砜或草酰氯反应制得氨基烷基磺酰氯，然后氨解制得保护的氨基烷基磺酰胺(He，F. D. ; Meng, F. H. ; Song, X. Q. ;.Hu, W. X. ; Xuj J. X.Org. Lett. 2009，17, 3922. Haraj T. ; Durellj S. R. ; Myers, M. C. ; Appellaj D.
H.,7； Am. Chem. Soc. 2006, 128，1995);或者以保护的氨基酸为起始原料，先后经过还原反应、酯化反应、亲核取代反应或一步Mitsunobu反应制得乙酸氨基硫醇酯,再通过氯化砜或者氯气将其氧化成氨基烷基亚磺酰氯，该氨基烷基亚磺酰氯经过氨解及氧化反应得到 Ar-保护的氨基烧基磺酰胺(Lowik, D. ff. P. M.; Liskamp, R. M. J. Eur. J. Org.Chem. 2000, 1219; Moree, ff. J. ; van der Marel, G. A. ; Liskamp, R. J. J. Org.Chem. 1995，60, 5157);或者以於保护的氨基醇为起始原料，经过Mitsunobu反应制得乙酸氨基硫醇酯，再通过氯化砜将其氧化成氨基烷基亚磺酰氯，该氨基烷基亚磺酰氯经过氨解及氧化反应得到Ar-保护的氨基烧基磺酰胺(Moree, ff. J. ; van der Marel, G. A.;Liskamp, R. J. J. Org. Chem. 1995，60, 5157);或者以邻氨基硫醇为起始原料制得二硫醚类化合物，再经过氯气氧化成磺酰氯或者亚磺酰氯，磺酰氯进一步氨解或亚磺酰氯氨 解后再经过氧化反应制得Ar-保护的氨基烧基磺酰胺(Moree, ff. J.; van Gent, L. C.; J. ; van der Marel, G. A. ；Liskamp, R. M. J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6389;Luisi, G. Calcagni, A. Pinnen, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2391)。以上方法均存在反应路线长，后处理麻烦，产率低以及重现性差等缺点，不利于大规模生产。特别是在制备方法中，有的还用到了光气、三光气、氯气、氯化砜等有毒甚至剧毒试剂，而且以邻氨基醇为原料在制备氨基烷基磺酸的过程中，由于氨基烷基磺酸本身是一种内盐，性质与无机盐很相似，后处理麻烦，且会导致产物在除盐过程中损失严重。
发明内容
本发明是为了解决现有的制备2-氨基烷基磺酰胺的工艺复杂，后处理麻烦，产率低以及重现性差，不利于大规模生产的技术问题，提供一种原料简单易得，不需要繁琐的操作，适合于大规模工业生产的2-氨基烷基磺酰胺的制备方法。本发明的目的是提供一种苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，步骤包括
51:以式[I]所示的邻氨基醇为原料，与氯甲酸苄酯反应得到苄氧羰基-2-氨基
醇；
52:将步骤SI所得苄氧羰基-2-氨基醇与硫代乙酸经过光延反应(Mitsunobu)得到氨基硫醇的乙酸酯；
53:将步骤S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亚胺氧化得苄氧羰基-2-氨基烧基横酸氣；
54:将步骤S3所得苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯经过氨解得式[5]所示的苄氧羰基-2-氨基烧基磺酰胺；
权利要求
1.一种苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，步骤包括， 51:以式[I]所示的邻氨基醇为原料，与氯甲酸苄酯反应得到苄氧羰基-2-氨基醇； 52:将步骤SI所得苄氧羰基-2-氨基醇与硫代乙酸经过光延反应(Mitsunobu)得到氨基硫醇的乙酸酯； 53:将步骤S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亚胺氧化得苄氧羰基-2-氨基烧基横酸氣； 54:将步骤S3所得苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯经过氨解得式[5]所示的苄氧羰基-2-氨基烧基磺酰胺；
2.如权利要求I所述的苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述邻氨基醇为光活性的氨基醇。
3.如权利要求I所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤SI中，邻氨基醇与氯甲酸苄酯的反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙腈、或乙酸乙酯中的一种或两种的混和物； 所述步骤SI的反应温度为-30 °C O °C，反应时间为6 12小时。
4.如权利要求I所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，光延反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、石油醚或乙酸乙酯中的一种；所述步骤S2的反应条件为-30 °C 20 0C的温度下搅拌。
5.如权利要求I所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括将三苯基膦(Ph3P)与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应，后与步骤SI所得的於苄氧羰基-2-氨基醇及硫代乙酸反应得氨基硫醇的乙酸酯。
6.如权利要求I所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氧化在第三溶剂中进行，所述第三溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中的一种；所述步骤S3中的氧化反应温度为-10 °C 20 °C，氧化反应时间为I 2小时。
7.如权利要求I所述的苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，氨解在第四溶剂中进行，所述第四溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯中的一种；所述步骤S4的反应温度为-30 °C O °C，反应时间为12 24小时。
8.如权利要求I所述的苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤包括 a.将50 mmol邻氨基醇溶于第一溶剂中，在-30 °C O °C条件下，向其中缓慢滴加氯甲酸苄酯，后加入250 mmol三乙胺(Et3N),常温搅拌12 24 h，后减压除去第一溶剂，用硅胶柱色谱分离提纯得苄氧羰基保护的邻氨基醇；b.在-30°C 20 0C条件下，将40 mmol三苯基膦(Ph3P)溶于无水四氢呋喃(THF)中，后缓慢滴加到含有40 mmol偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的无水四氢呋喃溶液中，然后在-30 °C 20 °C条件下反应I 2 h得反应体系，将步骤a所得苄氧羰基保护的邻氨基醇20 mmol与40 mmol硫代乙酸(HSAc)的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应体系中，在-30 °C 20 0C条件下搅拌12 24 h，减压除去溶剂，后用少量乙酸乙酯溶解后，加入大量石油醚，析出三苯氧膦，过滤，后用柱色谱进行分离得乙酸苄氧羰基-2-氨基硫醇酯； c.将120mmol於氯代丁二酰亚胺加入到HCl和乙腈(MeCN)的混和溶液中，冷却至IJ-10°C 20 °C得反应体系，将步骤b所得乙酸苄氧羰基-2-氨基硫醇酯30 mmol溶于乙腈中，在-10 °C 20 °C以下滴加到反应体系中，继续保持反应温度在-10 °C 20 0C搅拌I 2小时，后加入异丙醚(IPE)稀释，取有机相用NaCl溶液洗涤，后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；d.将步骤c所得苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯用无水CH2Cl2稀释后，在-30°C 00C条件下缓慢添加到浓氨水中，搅拌12 24h后，除去溶剂，后用乙醇或水重结晶得2-氨 基烷基磺酰胺。
全文摘要
本发明提供了一种N-苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制备方法以邻氨基醇为原料，先后经过苄氧羰基保护、光延反应(Mitsunobu)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氧化反应及氨解反应制得N-苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺，该方法不但原料无毒易得，操作简便，重现性好，而且产率较高，是目前合成氨基烷基磺酰胺的最有效方法。所得到的化合物可以作为酶的抑制剂、制备磺酰肽的原料等。
文档编号C07C311/47GK102675165SQ20121008525
公开日2012年9月19日 申请日期2012年3月28日 优先权日2012年3月28日
发明者孟凡华, 许家喜 申请人:北京化工大学