专利名称：一种头孢西丁的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁的制备方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术：
头孢西丁钠(Cefoxitin Sodium),化学名为(6R, 7S) _3_氨基甲酰基氧甲基-7 α-甲氧基-8-氧代-7 β-[2-(2-噻吩基)乙酰胺基]_5_硫杂_1_氮杂双环[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素，属于第二代头孢类抗生素。头孢西丁钠对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床上主要用于上述敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。随着β -内酰胺类抗生素的广泛应用甚至滥用，刺激了细菌产生β -内酰胺酶的能力，从而导致耐药性问题日趋严重。由于头孢西丁钠7α位的甲氧基存在，使其对β_内酰胺酶相对一般的头孢菌素具有相对较强的抵抗性，这一点也是头霉素类抗生素的共性。头孢西丁酸，也称头孢西丁，是头孢西丁钠的自由酸形式，其化学结构如下
权利要求
1.一种头孢西丁的制备方法，其特征在于，合成路线如下
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(IV)结构的化合物 为去乙酰基头孢噻吩钠或去乙酰基头孢噻吩三乙胺盐。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(IV)结构的化合物 与队『-ニ苄基乙ニ胺ニ醋酸盐的反应摩尔比为1 : (0.5 1);优选的，所述步骤(1)中 的有机溶剂ム为ニ氯甲烷或氯仿。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氯磺酰异氰酸酯与中间 体式(111)结构的化合物摩尔比为(1 3) 1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的酸为盐酸或硫酸。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，有机酸的加入温度 为-80 0で；优选的，有机溶剂8为ニ氯甲烷或四氢呋喃，或者ニ氯甲烷、四氢呋喃与甲醇以任意比的组合。
7.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，有机酸为甲酸、三氟こ 酸、氟硼酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸之一或任意比的组合；优选的有机酸为甲磺酸或对甲基 苯磺酸。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，有机酸与中间体式 (II)结构的化合物的摩尔比为(I 2) I。
9.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，甲氧化反应温度 为-95 -80°C，甲醇钠与中间体式(II)结构的化合物摩尔比为(3 8) I;次氯酸叔丁 酯与中间体式(II)结构的化合物摩尔比为(I 3) I。
10.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)向含去こ酰基头孢噻吩钠100 120g的水溶液IOOOml中加入200mlニ氯甲烷(有 机溶剂A)，然后再控温20°C 40°C加入50 80g N，N，- ニ苄基こニ胺ニ醋酸盐与800ml 水配成的溶液，中间体式(III)结构的化合物析出，降温至0 10°C，过滤取沉淀，得到中间 体式(III)结构的化合物；(2)将步骤⑴制得的中间体式(III)结构的化合物加入到IOOOml丙酮中，降温 至-50°C _20°C滴加氯磺酰异氰酸酯35 60ml，进行氨甲酰化反应；HPLC检测氨甲酰 化反应完成后，加入198ml水，升温至-10 10°C进行水解；水解完成后加入こ酸こ酯 1980ml，过滤去除苄星盐酸盐，滤液用氯化钠水溶液洗涤，分层，有机相加入碳酸氢钠水溶 液将产物萃取到水相，然后水相加入活性炭脱色，过滤，滤液加入200g的氯化钠盐析，中间 体式(II)结构的化合物析出，搅拌I小时过滤，得到中间体式(II)结构的化合物；(3)将步骤(2)制得的中间体式(II)结构的化合物加入到680ml四氢呋喃中，降温 至-50 -10°C，加入16. 0 21. 4ml甲磺酸，降温至-95 _80°C，然后加入160 220g 30wt%甲醇钠的甲醇溶液和24. 25 30. 75g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应，反应完成后加 入51g焦亚硫酸钠和61. 5ml冰醋酸,然后加入活性炭脱色，再加入850ml水,用盐酸调节pH =2，降温至0 10°C，过滤取沉淀，得到式⑴结构的化合物，即头孢西丁。
全文摘要
本发明涉及一种头孢西丁的制备方法，包括向式(IV)结构的化合物水溶液中加有机溶剂A，再加N，N’-二苄基乙二胺二醋酸盐或其水溶液，过滤得到中间体式(III)结构的化合物；将中间体式(III)结构的化合物加入到丙酮或四氢呋喃中，加氯磺酰异氰酸酯反应，反应结束后水解；然后加乙酸乙酯，经过滤、萃取、脱色后盐析，过滤得中间体式(II)结构的化合物；将中间体式(II)结构的化合物加入有机溶剂B中，加有机酸溶解，再加甲醇钠的甲醇溶液和次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应，反应结束后加入焦亚硫酸钠和醋酸中和，加水萃取，水相经酸析，过滤，得头孢西丁；本发明中去乙酰基头孢噻吩始终以钠盐或胺盐的形式存在，避免了低pH容易导致的缩合副反应，能够较好的控制产品质量和收率。
文档编号C07D501/57GK102633819SQ20121012203
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月24日 优先权日2012年4月24日
发明者史韶华, 汤沸, 王勇进, 许洪飞 申请人:齐鲁安替(临邑)制药有限公司