专利名称：一种抗帕金森药物中间体(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成エ艺领域，确切地说是ー种抗帕金森药物中间体(S) -2，6- ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成エ艺。
背景技术：
抗帕金森普拉克索中间体，gp (S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7_四氢苯并噻唑，CN1772744A介绍，用4-氨基环己醇为原料，通过N-こ酰化反应实施氨基保护，Jones试剂氧化制得4-こ酰氨基环己酮。然后噻唑成环、HBr水解、酒石酸手性拆分五步反应制得。操作繁琐，反应周期长，且用到Jones试剂、溴素、HBr等腐蚀性强的原料，对环境有害。TEMPO(四甲基哌啶氧化物)对仲醇的氧化已经被证实是ー种行之有效的绿色エ艺，但没有对4-こ 酰氨基环己醇氧化的报道，采用TEMPO/DBDMH复合氧化剂氧化更是未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供ー种绿色环保同时操作简便的抗帕金森药物中间体
(S)-2，6- ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成エ艺。上述目的通过以下方案实现
一种抗帕金森药物中间体(S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成エ艺，其特征在于
包括以下步骤
(1)取IOOg左右的4-こ酰氨基环己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g左右，控制反应温度在300C以下，加完后保温反应6小时左右，过滤，抽滤至干，滤液减压蒸馏回收丙酮，加入こ酸こ酷重结晶，得对こ酰氨基环己酮；
(2)取30g左右的步骤(I)制得对こ酰氨基环己酮加入到450ml左右的こ酸こ酯中，室温下缓慢加入DBDMH 55g左右，2小时内加完，再保温2小时左右至溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50°C，后加入硫脲35g左右，加完后继续加热至回流，搅拌5小时左右，减压蒸馏回收こ酸こ酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用浓硫酸调节PH=2，回流3小时左右后用30%左右的NaOH溶液调节PH>10，至有固体析出，搅拌I小时左右后过滤，60°C左右真空干燥即得2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；
(3)取35g左右的步骤(2)所得的2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑投入到10 12倍的水中，加热至70 80°C，加入L ( + )-酒石酸至溶液变澄清后，70 80°C下搅拌12小时左右，然后冷却到O 5°C搅拌2小时左右，过滤出固体，将固体水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%左右的液碱调节PH>8，保持在0-5°C下搅拌2 3小时，过滤，水洗，真空干燥即得灰白色粉末状固体产品。所述的ー种抗帕金森药物中间体(S)-2，6- ニ氨基-4，5, 6, 7_四氢苯并噻唑合成エ艺，其特征在于步骤(2)所述的溴化反应深度由TLC检测控制。所述的ー种抗帕金森药物中间体(S)-2，6- ニ氨基-4，5, 6, 7_四氢苯并噻唑合成エ艺，其特征在于所述的TEMPO/DBDMH复合氧化剂是由TEMPO/DBDMH按I: O. 4-0. 6的摩尔比复合而成的。本发明的有益效果为
1、本发明路线采用新型氧化剂TEMPO/DBDMH，大大缩短了反应时间，反应的选择性好，避免了剧毒试剂的使用，质量好，易操作且对环境友好；· 2、本发明用DBDMH(ニ溴海因)代替液溴进行溴化，产品定位性更好，操作更安全。
具体实施例方式(I)对こ酰氨基环己酮的合成
100g4-こ酰氨基环己醇投入800ml丙酮和200ml水中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g，控制反应温度在30°C以下，加完后保温反应6小吋，过滤，抽滤至干。滤液减压蒸馏回收丙酮，加入こ酸こ酯重结晶，得对こ酰氨基环己酮96. 75g，收率98%。(2) (±)_2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
30g上步产物加入到450mlこ酸こ酯中，室温下缓慢加入DBDMH55g，2小时加完，再保温2小时至TLC检测溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50°C，把35g硫脲加完后继续加热至回流，搅拌5小时。减压蒸懼回收こ酸こ酷,剩余物加入300ml水,然后用35ml浓硫酸调节PH=2，回流3小时。用30%Na0H溶液调节PH>10，有固体析出，搅拌I小时后过滤，60°C真空干燥得25g 2,6- ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其含量为98%，熔点223 225°C。(3) (S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
35g 2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑投入到10 12倍水中，加热至70 80°C，加入31. 2g L- ( + )-酒石酸，溶液立刻变澄清。70 80°C下搅拌12小时，然后冷却到O 5°C搅拌2小时，过滤出固体，水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%液碱调节PH>8，保持在0-5°C下搅拌2 3小吋，过滤，水洗。真空干燥得灰白色粉末状固体产品Hg，其中产品含量为99. 6%，[a]d=-95° -104° (C=2, CH3OH)0
权利要求
1.一种抗帕金森药物中间体(S)-2，6-ニ氨基-4，5,6, 7-四氢苯并噻唑合成エ艺，其特征在于 包括以下步骤 (1)取IOOg左右的4-こ酰氨基环己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g左右，控制反应温度在30°C以下，加完后保温反应6小时左右，过滤，抽滤至干，滤液减压蒸馏回收丙酮，加入こ酸こ酷重结晶，得对こ酰氨基环己酮； (2)取30g左右的步骤(I)制得对こ酰氨基环己酮加入到450ml左右的こ酸こ酯中，室温下缓慢加入DBDMH 55g左右，2小时内加完，再保温2小时左右至溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50°C，后加入硫脲35g左右，加完后继续加热至回流，搅拌5小时左右，减压蒸馏回收こ酸こ酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用浓硫酸调节PH=2，回流3小时左右后用30%左右的NaOH溶液调节PH>10，至有固体析出，搅拌I小时左右后过滤，60°C左右真空干燥即得2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑； (3)取35g左右的步骤(2)所得的2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑投入到10 12倍的水中，加热至70 80°C，加入L ( + )-酒石酸至溶液变澄清后，70 80°C下搅拌12小时左右，然后冷却到O 5°C搅拌2小时左右，过滤出固体，将固体水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%左右的液碱调节PH>8，保持在0-5°C下搅拌2 3小时，过滤，水洗，真空干燥即得灰白色粉末状固体产品。
2.根据权利要求I所述的ー种抗帕金森药物中间体(S)-2，6-ニ氨基-4，5, 6, 7-四氢苯并噻唑合成エ艺，其特征在于步骤(2)所述的溴化反应深度由TLC检测控制。
3.根据权利要求I所述的ー种抗帕金森药物中间体(S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成エ艺，其特征在于所述的TEMPO/DBDMH复合氧化剂是由TEMPO/DBDMH按1:0. 4-0. 6的摩尔比复合而成的。
全文摘要
本发明公开了一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，以4-乙酰氨基环己醇为原料，采用新型复合氧化剂TEMPO/DBDMH。本发明路线采用新型氧化剂TEMPO/DBDMH，大大缩短了反应时间，反应的选择性好，避免了剧毒试剂的使用，质量好，易操作且对环境友好，本发明用DBDMH(二溴海因)代替液溴进行溴化，产品定位性更好，操作更安全。
文档编号C07D277/82GK102675243SQ201210130530
公开日2012年9月19日 申请日期2012年4月28日 优先权日2012年4月28日
发明者于振云, 于素云, 付雪莲, 姚亚尊, 闫领旗 申请人:铜陵凯顺生物科技有限公司