专利名称：用于降低羟考酮和其它组分中杂质迈克尔受体水平的方法
用于降低羟考酮和其它组分中杂质迈克尔受体水平的方法本申请是申请号为200680049462. 6、发明名称为“用于降低羟考酮和其它组分中杂质迈克尔受体水平的方法”的申请的分案申请，该母案申请是2006年11月22日提交的PCT申请PCT/US2006/045316进入中国国家阶段的申请。
背景技术：
通常不希望在药剂、食物或其它可被生命有机体内化的组分中存在作为杂质的迈克尔受体，因为迈克尔受体可以与亲核性细胞成分进行细胞毒性反应。尤其值得关心的是迈克尔受体与核酸亲核体之间的潜在的基因毒性反应(例如Chem. Res. Toxicol. 2004，17，827-838、Chem. Res. Toxicol. 1991，4，50-7、Environmental Health Perspectives 1990，88,99-106)o令人感兴趣的是，动物具有用于灭活内化的或代谢产生的迈克尔受体的防御系 统。一种这样的灭活系统涉及迈克尔受体与内源性细胞亲核体(还原型谷胱甘肽)的反应，以形成谷胱甘肽加成物(见 Advances in Enzyme Regulation 1993, 33, 281-296 的论述)ο 最近的研究(Bioorg. Med. Chem. 1999，7，2849-2855 ；Chem. Commun. 2005，886-888)表明该反应是可逆的。因此，迈克尔受体的基因毒性可能性和致癌可能性反映了迈克尔受体未能成功地与谷胱甘肽完全反应或者反映了逆转的硫醇加成反应。从而，有必要将存在于药物和其它意欲施用给生命有机体的产物中的迈克尔受体杂质(或迈克尔受体前体)的量最小化。最近公开的名称为“Process for preparing oxycodone hydrochloride havingless than 25 PPM 14_hydroxycodeinone，，的专利申请(20050222188A1)描述了从镇痛组分羟考酮中去除迈克尔受体14-羟可待因酮的方法，所述方法涉及在酸性溶液中氢化含有杂质14-羟可待因酮的羟考酮盐酸盐组分。尽管已经存在如20050222188A1 (以及别处)所述的用于除去和检测迈克尔受体杂质的技术，继续改进仍将提高药物和其它由生命有机体消耗的组分的安全性。
发明内容
本发明的一个方面涉及所附权利要求中所述的方法。本发明涉及从药物或其它含有可被生命有机体内化成分的组分中或者从可与意欲由生命有机体内化的成分相接触的组分中除去迈克尔受体和/或其前体的方法，其中在足以除去迈克尔受体和硫醇-迈克尔加成物的条件下，利用含巯基化合物处理所述组分。当下文提及方法时，应当理解可使用本文所述的任何方法。在一个方面，本发明提供一系列方法。一种方法包括从组分中除去至少一种迈克尔受体，所述组分为下述组分之一或其任意组合可被生命有机体内化的组分、可与生命有机体相接触的组分、或可与适用于被生命有机体内化的物质相接触的组分，所述方法包括在足以除去至少一种迈克尔受体和/或硫醇-迈克尔加成物的至少部分的条件下利用含巯基化合物处理所述组分，所述硫醇-迈克尔加成物可通过含巯基化合物与至少一种迈克尔受体的加成反应形成。本发明的另一种方法包括从组分中除去至少一种迈克尔受体，所述组分为下述组分之一或其任意组合可被生命有机体内化的组分、可与生命有机体相接触的组分、或可与适用于被生命有机体内化的物质相接触的组分，所述方法包括在足以与至少一种迈克尔受体反应的条件下利用合适的可溶性含巯基化合物处理所述组分，并且从所述组分中除去所得硫醇-迈克尔加成物和未反应的含巯基化合物，其中所述含巯基化合物根据其形成可从所述组分中除去的可溶性硫醇-迈克尔加成物的能力进行选择，所述硫醇-迈克尔加成物可从所述组分中除去，并且在需要时可以被定量以便确定所述组分中迈克尔受体的含量。在本发明的方法中，利用被固定到固体载体上的适当硫醇处理所述组分。所述组分选自下述组分之一或其任意组合轻考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮或其可接受的盐、相关生物碱或其可接受的盐。本发明的方法包括生成产物，其中任何单一迈克尔受体或其盐的量都不超过5ppm,或者不超过IOppm或25ppm。可制备这样的产物中，其中任何单一硫醇-迈克尔加成物或其盐的量都不超过25ppm。还可制备这样的产物，其中含有羟考酮或其可接受的盐，而14-羟可待因酮或其盐的量小于25ppm、小于lOppm、小于5ppm、或小于lppm。可制备含有羟考酮或其可接受盐的产物，其中含有的14-羟可待因酮或其盐的量小于lppm。可制备含有纳曲酮或其可接受盐的产物，其中含有的7,8-脱氢纳曲酮或其盐的量小于25ppm、小于lOppm、小于5ppm、或小于lppm。本发明的方法还包括定量至少一种迈克尔受体，其中测量硫醇-迈克尔加成物的量并与组分的迈克尔受体含量相关联，其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限是IOppm或更小，或其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限在O. 001至IOppm的范围内。本发明的方法还包括定量下述组分之一或其任意组合中迈克尔受体的含量，羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮或其可接受的盐，相关生物碱或其可接 受的盐；其中测量硫醇-迈克尔加成物的量并将之与所述组分的迈克尔受体含量相关联，并且其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限是IOppm或更小，或Ippm或更小，或在O. 001至IOppm的范围内。本发明的方法还包括定量羟考酮或其可接受盐的14-羟可待因酮含量，其中14-羟可待因酮的硫醇-迈克尔加成物之量被测量并与组分的14-羟可待因酮含量相关联，并且其中14-羟可待因酮杂质水平的定量极限是IOppm或更小，或Ippm或更小，或在O. 001至IOppm的范围内。在本发明的方法中，所述感兴趣组分可以是水中溶解度随pH增加而降低的有机碱；并且其中在适当PH值的水溶液中利用适当的含巯基化合物处理所述感兴趣组分以便(与杂质迈克尔受体)形成可溶性硫醇-迈克尔加成物；并且其中随后通过提高PH到适当值使所述感兴趣组分从可溶性硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物的溶液中沉淀，由此从所述硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物中分离所述感兴趣的有机碱。在本发明的方法中，所述感兴趣组分可以是水中溶解度随pH降低而降低的有机酸；并且其中在适当PH值的水溶液中，利用适当的含巯基化合物处理所述感兴趣组分以便(与杂质迈克尔受体)形成可溶性硫醇-迈克尔加成物；并且其中通过随后降低PH到适当值使所述组分从可溶性硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物的溶液中沉淀，由此从所述硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物中分离所述感兴趣的有机酸。在本发明的方法中，可通过利用水和/或其它溶剂的选择性沉淀和/或萃取、和/或通过选择性吸附到介质上而将所述感兴趣组分从硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物中分离，所述介质例如为但不限于离子交换树脂和/或其它固体载体，其中所含有固定化配体金属离子和/或固定化马来酰亚胺和/或固定化活性二硫化物和/或固定化抗体和/或固定化酶。本发明的另一种方法包括从组分中除去至少一种迈克尔受体和/或至少一种迈克尔受体水合物，所述组分为下述组分之一或其任意组合可被生命有机体内化的组分、可与生命有机体相接触的组分、或可与适用于被生命有机体内化的物质相接触的组分，所述方法包括在通过将至少一种迈克尔受体水合物转化成迈克尔受体而足以除去所述至少一种迈克尔受体水合物的条件下，利用酸催化剂处理所述组分；然后在足以从所述组分中除去未反应含巯基化合物、至少一种最初存在于所述组分中的迈克尔受体、和由所述至少一 种迈克尔水合物形成的迈克尔受体的条件下，利用适当的可溶性含巯基化合物处理所述组分；并且其中所述含巯基化合物根据其形成可溶性硫醇-迈克尔加成物的能力进行选择，所述可溶性硫醇-迈克尔加成物可以从所述组分中除去并且在需要时可以被定量以便确定所述组分中迈克尔受体水合物含量和迈克尔受体含量。在本发明的此方法或其它方法中，所述方法可包括制备含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8-羟基羟考酮(hydroxyoxycodone)或其盐的量小于lOOppm、或小于lOppm、或小于5ppm。在本发明的此方法或其它方法中，所述方法可包括制备含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8-轻基纳曲酮(hydroxynaltrexone)或其盐的量小于lOOppm、或小于lOppm、或小于5ppm0本发明还提供一系列产物，所述产物可根据本文所述方法进行制备、或者可以是基本上相似于或等同于可通过本发明方法制备的产物的那些产物。任何本文所述的产物或可由本文所述方法产生的产物都包括在本发明的范围内。
提供以下附图进一步举例说明本发明，在附图中图I是表明实施例IB中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)重量与被分析羟考酮重量的比值(ppm)。图2是表明实施例5中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)_乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)重量与被分析羟考酮重量的比值(ppm)。图3是表明实施例8中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)_乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)重量与被分析羟考酮重量的比值(ppm)。图4是表明实施例11中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量和被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。图5是表明实施例13中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量与被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。
图6是表明实施例15中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量与被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。图7是表明实施例13中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-(羟考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量和被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。图8是表明实施例13中轻考酮的14-HC含量测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇-迈克尔加成物2-硝基-5-(羟考酮-8-硫烷基)-苯甲酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量和被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。图9是表明羟考酮盐酸盐组分中14-HC含量测定的图；纵坐标表示的是相对于硫醇-迈克尔加成物5-(羟考酮-8-硫烷基)-2-硝基-苯甲酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量和被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。图10是表明羟考酮盐酸盐加工产品中14-HC含量测定的图；纵坐标表示的是归属于硫醇_迈克尔加成物2- (R) - (5- 二甲基氨基_萘-I-硫烧基氨基)-3-(轻考酮-8-硫烧基)_丙酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(发射单位(EU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量和被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。图11是表明实施例25中产品的8-羟基羟考酮和14-HC总量的测定的图；纵坐标表不的是相对于硫醇_迈克尔加成物5_(轻考酮-8-硫烧基)-2_硝基-苯甲酸(14-HCA)的峰得到的面积与被分析羟考酮(Oxy)的重量之间的比值(面积单位(AU)/mg)。横坐标表示的是尖峰14-羟可待因酮(14-HC)的重量和被分析羟考酮的重量之间的比值(ppm)。
具体实施例方式本发明涉及从含有可被生命有机体内化的成分的药物或其它组分中或者从含有可能与意欲被生命有机体内化的成分相接触的组分中除去迈克尔受体和其前体的方法，其中在足以除去迈克尔受体和硫醇-迈克尔加成物的条件下利用含巯基化合物处理所述组分。当下文提及方法时，应当理解可适用于本文所述的任何方法。本文所用的定义“迈克尔受体”意指α，β -不饱和亲电体，例如但不限于α，β -不饱和羰基衍生物或α，β -不饱和腈。应当理解在定义迈克尔受体的情景中“亲电体”意指能接受电子对；“ α，β-不饱和亲电体”意指一类化合物，其中包括但不限于α，不饱和羰基衍生物、α，不饱和腈、α，β_不饱和砜、或被强吸电子基团例如但不限于硝基取代的其它乙烯基衍生物；“ α，β -不饱和羰基衍生物”意指一类化合物，其中包括但不限于α，β -不饱和酮、醌或其衍生物、α，β-不饱和醛、α，不饱和羧酸衍生物，例如但不限于酯、酰胺、取代酰胺或马来酰亚胺或其衍生物。 除了如在术语“硫醇官能化”的语境中表示硫醇部分或硫醇基团以外，“硫醇”或“含巯基化合物”意指含巯基的化合物。本领域一般技术人员知道“硫醇”是含硫化合物，一般指含硫有机化合物。“硫醇-迈克尔加成物”意指含巯基化合物与迈克尔受体的加成反应形成的硫醚或硫醚混合物。“巯基-硫醇-迈克尔加成物”意指当迈克尔受体与过量二硫醇或多硫醇(含有至少两个巯基的化合物)反应时形成的巯基-硫醚或巯基-硫醚混合物。在本发明的情景中，“迈克尔受体前体”意指在与其可能存在的环境一致的条件下可转化为迈克尔受体的任何物质(包括硫醇-迈克尔加成物或迈克尔受体水合物)。例如，在药剂或其它治疗剂的情景中，无论在施用给对象之前或之后，在药物组分或治疗组分的合成、形成、储存和/或使用期间，迈克尔受体前体是在药物组分或治疗组分可以存在的条件下可转化为迈克尔受体的物质。迈克尔受体水合物是迈克尔受体前体的一个实例。“迈克尔受体水合物”意指将水与α，β -不饱和亲电体例如但不限于β -羟基酮的加成产物。“加工组分”或“加工产物”意指已经过本发明方法处理的组分。“HPLC”意指高效液相色谱。“PPM”或“ppm”意指每百万重量份中的份数。“允许速率”意指与制备有定价竞争力的加工产品所需制造周期一致的速率。“适当的硫醇”或“适用于除去迈克尔受体和/或前体的硫醇”意指能有效除去迈克尔受体和硫醇-迈克尔加成物以便能制备有定价竞争力的加工产物的含巯基化合物。本文描述了选择适当含巯基化合物的考虑因素和方法。本文所用的“除去”或“去除”意指减少至少一种迈克尔受体和/或相应的硫醇-迈克尔加成物的量和/或含巯基化合物的量，或所述量的减少。在一组实施方案中，此类物质被除去至原来的五分之一、十分之一、二十分之一、四十分之一、六十分之一、百分之一、五百分之一或更少。在另一组实施方案中，除去包括从组分中以足以检测到此类物质的存在、浓度和/或量的量除去此类物质。当涉及操作时，本文所用的“分离”包括将一种或多种组分分成两个或更多个部分，其中某些成分在一个部分中富集而另一些成分在另外的部分中富集，包括从至少一个部分中基本上完全清除某些成分的情形。例如，当各成分在两相(例如，两种不混溶的液体，或固体沉淀和液相)中分配时，一种或多种成分的含量在一相中富集而在另一相中被清除。应当理解，被富集在一相中的组分仍可以存在于其它相中，虽然水平更低。本领域一般技术人员应当理解，“可被生命有机体内化的组分”包括但不限于食物、药品等。本领域一般技术人员应当理解，“可与适用于被生命有机体内化的物质相接触的组分”包括但不限于药物递送装置、食物包装、以及其它通过此类物质的制备、储存或使用而常规地或可能常规地与被生命有机体内化的组分相接触的组分和/或物质。“可与核酸反应的迈克尔受体(或亲电体)”包括能不利地与核酸相互作用的物质种类，例如可参与与核酸亲核体的潜在地有基因毒性的反应的物质种类。迈克尔受体与有机硫醇反应形成硫醇-迈克尔加成物是大量文献证明的反应 (Chem. Commun. 2005,669-671以及其中引用的文献)。已显示该反应在水和有机溶剂中进行。酸性催化剂和碱性催化剂都已被用于促进硫醇-迈克尔加成物的形成和将副反应最小化。文献证明硫醇-迈克尔加成物的形成具有可逆性(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7,2849-2855 ；Chem. Commun. 2005，886-888)，提示利用硫醇试剂除去组分中迈克尔受体以制备其中所述迈克尔受体水平降至二十分之一或更低的产物是令人怀疑的。然而，本发明(包括所附实施例和权利要求)的教导显示如何在一些实施方案中将迈克尔受体水平降低20倍以制备迈克尔受体水平低于IOppm或本文所述其它水平的加工产物；此外，本发明(包括所附实施例和权利要求)的教导还显示如何在IOppm或更低水平或在本文所述其它水平的定量极限下定量迈克尔受体水平。公开的文献(Bioorg.Med. Chem. 19997,2849-2855 ；Chem. Commun. 2005，886-888)表明在水溶液中，随着pH升高，由于硫醇盐阴离子的形成增加，硫醇与迈克尔受体的加成反应速度增加。因此，在本发明观测到的形成硫醇-迈克尔加成物(TM)的假一级速率常数&应当随总硫醇浓度([T]t= [TH]+ [T_])、迈克尔受体浓度[M]、以及氢离子浓度[H+]而变化，符合以下方程式kE = ks_ [T] t/(l+ [H.] /KSH)其中ks_是硫醇盐阴离子(T_)与迈克尔受体(M)反应的速率常数，Ksh是硫醇(TH)的酸解离常数。根据微观可逆性定律，硫醇-迈克尔加成物中硫醇盐阴离子的消除速率取决于以负碳离子存在的硫醇-迈克尔加成物的份数。因此，可通过下述三步反应路径描述总反应的进行。
权利要求
1.一种从组分中除去至少ー种迈克尔受体的方法，所述组分为下述组分之一或其任意组合可被生命有机体内化的组分、可与生命有机体相接触的组分、或可与适于被生命有机体内化的物质相接触的组分，所述方法包括在足以除去至少ー种迈克尔受体和/或硫醇-迈克尔加成物的至少部分的条件下利用含巯基化合物处理所述组分，所述硫醇-迈克尔加成物可通过含巯基化合物与至少ー种迈克尔受体的加成反应形成。
2.一种从组分中除去至少ー种迈克尔受体的方法，所述组分为下述组分之一或其任意组合可被生命有机体内化的组分、可与生命有机体相接触的组分、或可与适于被生命有机体内化的物质相接触的组分，所述方法包括在足以与至少ー种迈克尔受体反应的条件下利用合适的可溶性含巯基化合物处理所述组分，并且从所述组分中除去所得硫醇-迈克尔加成物和未反应的含巯基化合物，其中所述含巯基化合物根据其形成可从所述组分中除去的可溶性硫醇-迈克尔加成物的能力进行选择，所述硫醇-迈克尔加成物可从所述组分中除去，并且在需要时可以被定量以便确定所述组分中迈克尔受体的含量。
3.权利要求I的方法，其中利用被固定到固体载体上的适当硫醇处理所述组分。
4.权利要求I的方法，其中所述组分选自下述组分之一或其任意组合羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮或其可接受的盐、相关生物碱或其可接受的盐。
5.权利要求I的方法，包括生成产物，其中任何单ー迈克尔受体或其盐的量都不超过25ppm。
6.权利要求I的方法，包括生成产物，其中任何单ー迈克尔受体或其盐的量都不超过IOppm0
7.权利要求I的方法，包括生成产物，其中任何单ー迈克尔受体或其盐的量都不超过5ppm0
8.权利要求I的方法，包括生成产物，其中任何单ー硫醇-迈克尔加成物或其盐的量都不超过25ppm。
9.权利要求I的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的14-羟可待因酮或其盐的量小于25ppm。
10.权利要求I的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的14-羟可待因酮或其盐的量小于lOppm。
11.权利要求I的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的14-羟可待因酮或其盐的量小于5ppm。
12.权利要求I的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的14-羟可待因酮或其盐的量小于lppm。
13.权利要求I的方法，包括生成含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的7，8-脱氢纳曲酮或其盐的量小于25ppm。
14.权利要求I的方法，包括生成含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的7，8-脱氢纳曲酮或其盐的量小于lOppm。
15.权利要求I的方法，包括生成含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有7，8-脱氢纳曲酮或其盐的量小于5ppm。
16.权利要求I的方法，包括生成含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的7，8_脱氢纳曲酮或其盐的量小于lppm。
17.权利要求2的方法，包括定量至少ー种迈克尔受体，其中測量硫醇-迈克尔加成物的量并与所述组分的迈克尔受体含量相关联，并且其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限是IOppm或更小。
18.权利要求2的方法，包括定量迈克尔受体，其中硫醇-迈克尔加成物的量被測量并与组分的迈克尔受体含量相关联，并且其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限在0. 001至IOppm的范围内。
19.权利要求2的方法，包括定量组分中迈克尔受体的含量，所述组分为下述组分之一或其任意组合羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮或其可接受的盐、或者相关生物碱或其可接受的盐，其中硫醇-迈克尔加成物的量被测量并与组分的迈克尔受体含量相关联，并且其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限是IOppm或更小。
20.权利要求2的方法，包括定量组分中迈克尔受体的含量，所述组分为下述组分之一或其任意组合羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮或其可接受的盐、或者相关生物碱或其可接受的盐，其中硫醇-迈克尔加成物的量被测量并与组分的迈克尔受体含量相关联，并且其中任何一种迈克尔受体杂质的量的定量极限是Ippm或更小。
21.权利要求2的方法，包括定量组分中迈克尔受体的含量，所述组分为下述组分之一或其任意组合羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮或其可接受的盐、相关生物碱或其可接受的盐，其中硫醇-迈克尔加成物的量被測量并与组分的迈克尔受体含量相关联，并且其中任何ー种迈克尔受体杂质水平的定量极限在0. 001至IOppm的范围内。
22.权利要求2的方法，包括定量羟考酮或其可接受盐的14-羟可待因酮含量，其中测量14-羟可待因酮的硫醇-迈克尔加成物的量并与组分的14-羟可待因酮含量相关联，并且其中14-羟可待因酮杂质水平的定量极限是IOppm或更小。
23.权利要求2的方法，包括定量羟考酮或其可接受盐的14-羟可待因酮含量，其中测量14-羟可待因酮的硫醇-迈克尔加成物的量并与组分的14-羟可待因酮含量相关联，并且其中14-羟可待因酮杂质水平的定量极限小于lppm。
24.权利要求2的方法，包括定量羟考酮或其可接受盐的14-羟可待因酮含量，其中测量14-羟可待因酮的硫醇-迈克尔加成物的量并且与组分的14-羟可待因酮含量相关联，并且其中14-羟可待因酮杂质水平的定量极限在0. 001至IOppm的范围内。
25.权利要求2的方法，其中所述组分是有机碱，其水中溶解度随pH增加而降低；并且其中在适当PH值的水溶液中利用适当的含巯基化合物处理所述组分以便(与杂质迈克尔受体)形成可溶性硫醇-迈克尔加成物；并且其中随后通过提高PH到适当值使所述组分在可溶性硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物的溶液中沉淀，由此从所述硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物中分离所述有机碱。
26.权利要求2的方法，其中所述组分是有机酸，其水中溶解度随pH降低而降低；并且其中在适当PH值的水溶液中利用适当的含巯基化合物处理所述组分以便(与杂质迈克尔受体)形成可溶性硫醇-迈克尔加成物；并且其中随后通过降低PH到适当值使所述组分在可溶性硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物的溶液中沉淀，由此从所述硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物中分离所述有机酸。
27.权利要求2的方法，其中通过利用水和/或其它溶剂的选择性沉淀和/或萃取、和/或通过选择性吸附到介质上将所述组分从硫醇-迈克尔加成物和过量含巯基化合物中分离，所述介质例如为但不限于离子交换树脂和/或其它固体载体，所述固体载体含有固定化配体金属离子和/或固定化马来酰亚胺和/或固定化活性ニ硫化物和/或固定化抗体和/或固定化酶。
28.一种从组分中除去至少ー种迈克尔受体和/或至少ー种迈克尔受体水合物的方法，所述组分为下述组分之一或其任意组合可被生命有机体内化的组分、可与生命有机体相接触的组分、或可与适于被生命有机体内化的物质相接触的组分，所述方法包括在通过将至少一种迈克尔受体水合物转化成迈克尔受体而足以除去所述至少一种迈克尔受体水合物的条件下，利用酸性催化剂处理所述组分；然后在足以从所述组分中除去未反应的含巯基化合物、所述至少ー种最初存在于所述组分中的迈克尔受体、和由所述至少一种迈克尔水合物形成的迈克尔受体的条件下，利用适当的可溶性含巯基化合物处理所述组分；其中所述含巯基化合物根据其形成可溶性硫醇-迈克尔加成物的能力进行选择，所述可溶性硫醇-迈克尔加成物可以从所述组分中除去并且在需要时可以被定量以便确定所述组分中迈克尔受体水合物的含量和迈克尔受体的含量。
29.权利要求28的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8_羟基羟考酮或其盐的量小于lOOppm。
30.权利要求28的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8_羟基羟考酮或其盐的量小于lOppm。
31.权利要求28的方法，包括生成含有羟考酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8-羟基羟考酮或其盐的量小于5ppm。
32.权利要求28的方法，包括生成含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8_羟基纳曲酮或其盐的量小于lOOppm。
33.权利要求28的方法，包括生成含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8_羟基纳曲酮或其盐的量小于lOppm。
34.权利要求28的方法，包括制备含有纳曲酮或其可接受盐的产物，所述产物含有的8-羟基纳曲酮或其盐的量小于5ppm。
全文摘要
本发明涉及一种用于降低羟考酮和其它组分中杂质迈克尔受体水平的方法。本发明涉及从某些组分中除去迈克尔受体的方法，其中在足以除去迈克尔受体和所得硫醇-迈克尔加成物的条件下利用含巯基化合物处理所述组分。本发明的某些实施方案能够定量和/或除去迈克尔受体和/或迈克尔受体前体。
文档编号C07D489/08GK102816167SQ20121014228
公开日2012年12月12日 申请日期2006年11月22日 优先权日2005年11月22日
发明者朱尔斯·A·谢弗, 弗拉迪斯拉夫·V·捷利亚特尼科夫, 汪浩 申请人:控制化学品公司