专利名称：2-(n-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体地说是首次报道的一种2-(N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法。
背景技术：
近年来，以电化学方法活化固定二氧化碳为核心的各类有机化合物，包括含有c-x、C=C, C=O等活化基团的电羧化反应越来越受到人们的关注，然而关于C=N的电羧化报道研究却很少。含有C=N活化基团的亚胺类化合物R1C=NR2,当Rp R2都是苯基时，亚胺是稳定的晶体；当Rp R2其中一个为苯基时，亚胺稳定性降低，遇水和酸易分解，当C=N —侧所连苯环上有取代基时，对亚胺类化合物的稳定性也有很大的影响。Weinberg等曾在N. L. Weinberg, A. K. Hoffmann, Lett. , 1971, (25): 2271- 2274 中报道了在熔融对甲苯 磺酸四乙胺酯中亚苄基苯胺的电羧化，生成相应的N-羧化和C-羧化产物。王欢等人在H-Wang, K. Zhang, Int. J. Electrochem. Sci.，2011，6 (I) : 1720-1729 中报道了含有 C=N活化基团的对甲氧基亚苄基胺乙酸甲酯的电羧化反应，反应生成N-羧化和C-羧化产物，其中N-羧化产物的产率最高达到9. 6%。迄今为止，还没有关于含有C=N活化基团的4-氟亚苄氨基乙酸甲酯的电羧化研究和报道。4-氟亚苄氨基乙酸甲酯是C=N基团一侧连有4位取代基是氟原子的苯环，稳定性不好，遇水和酸易分解，因此该化合物的电羧化反应一般很难进行，制备工艺复杂，不易操作。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法，它以含有C=N双键类化合物为反应底物与活化了的CO2结合，生成N-羧化的2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯化合物，反应体系简单、易控，而且以丰富的Cl资源CO2作为原料之一，廉价易得，成本低，不污染环境，是一种很有工业合成价值的工艺路线。实现本发明目的的技术方案是一种2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法，其特点是该方法将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N，N- 二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基氯化铵或四丁基溴化铵混合成电解液，在常压下饱和二氧化碳后以恒电流进行电羧化反应，然后经酯化、提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯，具体步骤如下
a、电解液的制备
将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N，N- 二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基氯化铵或四乙基四氟硼酸铵按1:129:1摩尔比混合成电解液，然后放入阴极为不锈钢和阳极为镁棒的一室型电解池内；
b、电羧化反应
常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以I. 5 5. OmA/cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其反应温度为20 28°C,通电量为每摩尔4-氟亚节氨基乙酸甲酯2. 0F,F为法拉第常数；
C、酯化反应
电解反应结束后，将上述电解后液体与无水碳酸钾和碘甲烷按IOOmL: 3g: 3mL体积质量比混合，在温度为55 65°C下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后滴加盐酸中和，使酯化的电解后液体PH值约为7，其无水碳酸钾和碘甲烷为分析纯；d、旋蒸
将上述酯化的电解后液体与二氯甲烷按I :1的体积比萃取三次，合并有机层后用无水硫酸镁脱水并过滤，滤液经减压旋蒸脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯，其减压旋蒸 的温度为35°C，压力为0. IMPa0本发明与现有技术相比具有方法简单，操作方便、安全的优点，可对温室效应的气体二氧化碳进行有效的利用，大大减少了大气污染，对环境保护具有十分重大的意义，同时实现了芳香亚胺类化合物的转化，N-羧化产物的有效合成，原料廉价易得，成本低，为具有挑战性的绿色合成N-取代a -氨基酸衍生物等有机物的研究开辟了一条新途径，2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯中含有4-氟苄氨基和甲氧乙酰基两种基团，可以作为合成苯并二氮杂卓类药物的中间体，苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用很广泛的一类药物，具有抗焦虑、镇静催眠、抗昏厥等作用，在药物合成领域显示了极好的应用前景，是一种很有工业合成价值的工艺路线。通过以下具体实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例I
a、电解液的制备
将0. OOlmol (0. 195g ) 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与0. OOlmol (0. 210g)四乙基溴化铵和0.129 moKlO mL) N，N-二甲基甲酰胺混合成电解液，然后放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的一室型电解池内，4-氟亚苄氨基乙酸甲酯、四乙基溴化铵和N，N-二甲基甲酰胺为分析纯，其中4_氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物，N，N-二甲基甲酰胺为4A级分子筛干燥后的溶剂，四乙基溴化铵为支持电解质。b、电羧化反应
常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以2. 9mA /cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其通电量为193C，反应温度为25°C。C、酯化反应
电解反应结束后，将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶，并加入0. 3g无水碳酸钾和0. 3mL分析纯的碘甲烷混合，在60°C温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后将溶液冷却至室温，然后滴加2M盐酸中和,使酯化后的电解液pH值约为7。d、旋蒸
将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中，用20mLX3分析纯的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液中的有机层，将有机层移至锥形瓶中，并在加入约2. 2g的无水硫酸镁干燥I小时后过滤，然后将滤液经旋转蒸发器在35°C温度下减压旋蒸至0. IMPa，脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯0. 0258g，其产率为9. 1%。实施例2
a、电解液的制备
将0. OOlmol (0. 195g ) 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与0. OOlmol (0. 257g)四乙基碘化铵和0. 129mol (10 mL ) N，N-二甲基甲酰胺混合成电解液，然后放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的一室型电解池内，4-氟亚苄氨基乙酸甲酯、四乙基碘化铵和N，N-二甲基甲酰胺为分析纯，其中4_氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物，N，N- 二甲基甲酰胺为4A级分子筛干燥后的溶剂，四乙基碘化铵为支持电解质。b、电羧化反应 常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以2. 9mA /cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其通电量为193C，反应温度为25°C。C、酯化反应
电解反应结束后，将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶，并加入0. 3g无水碳酸钾和0. 3mL分析纯的碘甲烷混合，在62°C温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后将溶液冷却至室温，然后滴加2M盐酸中和,使酯化后的电解液pH值约为7。d、旋蒸
将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中，用20mLX3分析纯的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液中的有机层，将有机层移至锥形瓶中，并在加入约2. 2g的无水硫酸镁干燥I小时后过滤，然后将滤液经旋转蒸发器在35°C温度下减压旋蒸至0. IMPa，脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯0. 0235g，其产率为8. 3%。实施例3
a、电解液的制备
将0. OOlmol (0. 195g ) 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与0. OOlmol (0. 165g)四乙基氯化铵和0. 129mol(10 mL)N，N-二甲基甲酰胺混合成电解液，然后放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的一室型电解池内，4-氟亚苄氨基乙酸甲酯、四乙基氯化铵和N，N-二甲基甲酰胺为分析纯，其中4_氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物，N，N-二甲基甲酰胺为4A级分子筛干燥后的溶齐U，四乙基氯化铵为支持电解质。b、电羧化反应
常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以2. 9mA /cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其通电量为193C，反应温度为22°C。C、酯化反应
电化学反应结束后，将上述电解后液体全部移入烧瓶，并加入0. 3g无水碳酸钾和0. 3mL分析纯的碘甲烷混合，在58°C温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后将溶液冷却至室温，然后滴加2M盐酸中和,使酯化后的电解液pH值约为7。d、旋蒸
将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中，用20mLX3分析纯的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液中的有机层，将有机层移至锥形瓶中，并在加入约2. 2g的无水硫酸镁干燥I小时后过滤，然后将滤液经旋转蒸发器在35°C温度下减压旋蒸至0. IMPa，脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯0. 0232g，其产率为8. 2%。实施例4
a、电解液的制备
将0. OOlmol (0. 195g ) 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与0. OOlmol (0. 322g)四丁基溴化铵和0. 129mol (10 mL ) N，N-二甲基甲酰胺混合后，放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的一室型电解池内，4-氟亚苄氨基乙酸甲酯、四丁基溴化铵和N，N-二甲基甲酰胺为分析纯，其中4_氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物，N，N- 二甲基甲酰胺为4A级分子筛干燥后的溶剂，四丁基溴化铵为支持电解质。 b、电羧化反应
常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以2. 9mA /cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其通电量为193C，反应温度为25°C。C、酯化反应
电解反应结束后，将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶，并加入0. 3g无水碳酸钾和0. 3mL分析纯的碘甲烷混合，在62°C温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后将溶液冷却至室温，然后滴加2M盐酸中和,使酯化后的电解液pH值约为7。d、旋蒸
将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中，用20mLX3分析纯的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液中的有机层，将有机层移至锥形瓶中，并在加入约2. 2g的无水硫酸镁干燥I小时后过滤，然后将滤液经旋转蒸发器在35°C温度下减压旋蒸至0. IMPa，脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯0. 0204g，其产率为7. 2%。实施例5
a、电解液的制备
将0. OOlmol (0. 195g) 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与0. OOlmol (0. 210g)四乙基溴化铵和0. 129mol(10 mL)N，N-二甲基甲酰胺混合后，放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的一室型电解池内，4-氟亚苄氨基乙酸甲酯、四乙基溴化铵和N，N-二甲基甲酰胺为分析纯，其中4-氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物，N，N- 二甲基甲酰胺为4A级分子筛干燥后的溶剂，四乙基溴化铵为支持电解质。b、电羧化反应
常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以I. 5mA /cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其通电量为193C，反应温度为25°C。C、酯化反应
电解反应结束后，将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶，并加入0. 3g无水碳酸钾和0. 3mL分析纯的碘甲烷混合，在60°C温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后将溶液冷却至室温，然后滴加2M盐酸进行中和,使酯化后的电解液pH值约为7。d、旋蒸
将上述酯化的电解后液体用20mLX3分析纯的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液中的有机层，将有机层移至锥形瓶中，并在加入约2. 2g的无水硫酸镁干燥I小时后过滤，然后将滤液经旋转蒸发器在35°C温度下减压旋蒸至0. IMPa，脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯0. 0142g，其产率为5. 0%。实施例6
a、电解液的制备
将0. OOlmol (0. 195g ) 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与0. OOlmol (0. 210g)四乙基溴化铵和0. 129mol(10 mL)N，N-二甲基甲酰胺混合后，放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的一室型电解池内，4-氟亚苄氨基乙酸甲酯、四乙基溴化铵和N，N-二甲基甲酰胺为分析纯，其中4-氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物，N，N- 二甲基甲酰胺为4A级分子筛干燥后的溶剂，四乙基溴化铵为支持电解质。b、电羧化反应
常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以5. OmA /cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其通电量为193C，反应温度为25°C。C、酯化反应
电解反应结束后，将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶，并加入0. 3g无水碳酸钾和0. 3mL分析纯的碘甲烷混合，在60°C温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后将溶液冷却至室温，然后滴加2M盐酸进行中和,使酯化后的电解液pH值约为7。d、旋蒸
将上述酯化的电解后液体用20mLX3分析纯的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液中的有机层，将有机层移至锥形瓶中，并在加入约2. 2g的无水硫酸镁干燥I小时后过滤，然后将滤液经旋转蒸发器在35°C温度下减压旋蒸至0. IMPa，脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯0.0150g，其产率为5. 3%。对上述各实施例所得产物进行检测，产物的定性数据如下
1H-核磁谱数据=1HNMR (CDCl3) S 2.4 (6H, S)，3.5 (3H, S)，3.7 (3H, S)，3.9(1H, S)，4.0 (1H, S)，7.0 (2H, d, J=8.6Hz), 7.4 (2H, d, J=8.6Hz)
GC-MS 数据GC-MS (m/z, %) 283 (M+，I)，255 (4)，196 (38)，182 (17)，136
(6)，109 (100)，83 (6)
经分析后可以确认上述各实施例所得产物为纯的目标产物2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酸氨基异丁酸甲酯(英文名methyl 2~ (4-f luorobenzyl (methoxycarbonyl)amino) -2-methylpropanoate),为一种不溶于水、溶于乙酸乙酯和二氯甲烧的白色晶体,其分子式为C14H19NFO4，分子量为283. 13，结构式如下
权利要求
1. 一种2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法，其特征在于该方法将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N，N-二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基氯化铵或四丁基溴化铵混合成电解液，在常压下饱和二氧化碳后以恒电流进行电羧化反应，然后经酯化、提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯，具体步骤如下 a、电解液的制备 将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N，N- 二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基氯化铵或四丁基溴化铵按1:129:1摩尔比混合成电解液，然后放入阴极为不锈钢和阳极为镁棒的一室型电解池内； b、电羧化反应 常压下，向上述电解池中通入二氧化碳至饱和，然后以I. 5 5. OmA/cm2的恒电流密度进行电羧化反应，其反应温度为20 28°C,通电量为每摩尔4-氟亚节氨基乙酸甲酯2. 0F,F为法拉第常数； C、酯化反应 电解反应结束后，将上述电解后液体与无水碳酸钾和碘甲烷按IOOmL: 3g: 3mL体积质量比混合，在温度55 65°C下，搅拌回流5个小时进行酯化反应，反应结束后滴加盐酸中和，使酯化的电解后液体PH值约为7，其无水碳酸钾和碘甲烷为分析纯； d、旋蒸 将上述酯化的电解后液体与二氯甲烷按I :1的体积比萃取三次，合并有机层后用无水硫酸镁脱水并过滤，滤液经减压旋蒸脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按20:1:1体积比组成的过滤柱分离，提纯得2- (N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯，其减压旋蒸的温度为35°C，压力为0. IMPa0
全文摘要
本发明公开了一种2-(N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法，其特点是该方法将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基氯化铵或四丁基溴化铵混合，在常压下饱和二氧化碳后以恒电流电解，电解液经酯化后提纯得2-(N-4-氟苄基)甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯。本发明与现有技术相比具有方法简单，原料廉价易得，成本低，并对温室效应气体二氧化碳进行了有效利用，大大减少了大气污染，为绿色合成N-取代ａ-氨基酸衍生物的研究开辟了一条新途径，在药物合成领域显示了极好的应用前景，是一种很有工业合成价值的工艺路线。
文档编号C07C269/00GK102659634SQ20121014918
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月15日 优先权日2012年5月15日
发明者丁彬彬, 屠卓莹, 李瑞娜, 王欢, 肖艳, 陆嘉星, 陈宝丽 申请人:华东师范大学