专利名称：一种头孢噻肟酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢菌素药物的制备方法，具体地说是一种头孢噻肟酸的制备方法。
背景技术：
头孢噻月亏酸(cefotaxime),学名(6R, 7R) _3_[(乙酰氧基)甲基]_7_[ (2_氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是第三代头孢菌素抗生素，可作为注射用头孢菌素-头孢噻肟钠的主要原料使用，对敏感细菌所致的肺炎及呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染皮肤软组织、生殖道感染、骨和关节感染具有消炎杀菌等作用。目前，头孢噻肟酸的制备工艺较多，有含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法、噁二唑活性酯法和AE活性酯法，其中AE活性酯法以其工艺简单、操作方便最为常用。采用AE-活性酯法制备头孢噻肟酸一般是将·7-ACA与AE-活性酯以一定比列混合，将混合物溶于二氯甲烷或三氯甲烷的溶剂中，加入有机碱后反应，待反应结束后水洗、酸化结晶，制得头孢噻肟酸。这种制备方法虽然产率较高、操作简单，但是采用该方法制备的头孢噻肟酸纯度普遍偏低，并携带一定量的副产物，从而严重影响该药物的质量和使用价值。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的头孢噻肟酸的制备方法，以解决现有制备方法制得的头孢噻肟酸含量偏低的问题。本发明的目的是通过以下技术方案实现的
本发明所提供的头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤
(a)将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶剂按体积比为6. 5 7. 0:1组成的混合溶剂中，其中混合溶剂的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7. 5 8. 0计；助溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇中的一种；搅拌，得混合液；
(b)在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0. 7 0. 9计；相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种，其相转移催化剂加入的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0. I 5% ;在相转移催化剂的催化作用下，常温反应I 2. 5 h，得反应液；
(c)将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值至2.5 3. 0，结晶，过滤，得头孢噻肟酸湿品；
Cd)取头孢噻肟酸湿品溶于有机溶剂中，加热，使有机溶剂温度在30 80°C下，回流30 60 min后，降温至0 25°C，过滤，得滤饼，将滤饼在温度为40 65°C下，真空干燥2 5 h，即得头孢噻肟酸；其中有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一种，有机溶剂的加入量，按头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:3 20计。本发明(a)步骤中所述由二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.8计，所述二氯甲烷与助溶剂的体积比为6. 8:1。本发明(b)步骤中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0. 85计。本发明(b)步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0. I 1%。本发明(b)步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0. 5%。本发明(d)步骤中所述的头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为优选1:10。本发明(d)步骤中所述的加热回流工艺为在温度为30 80°C下，回流时间优选60min。本发明(d)步骤中所述降温的优选温度为0°C。本发明(d)步骤中所述干燥工艺为缓慢升温为至45 60°C，真空干燥3 5 h。本发明制备头孢噻肟酸的反应过程中的反应式如下
权利要求
1.一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤 (a)将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶剂按体积比为6. 5 7. 0:1组成的混合溶剂中，其中混合溶剂的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7. 5 8. 0计；助溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇中的一种；搅拌，得混合液； (b)在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为.1:0. 7 0. 9计；相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种，其相转移催化剂加入的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的.0. I 5% ;在相转移催化剂的催化作用下，常温反应I 2. 5 h，得反应液； (c)将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值至2.5 3. 0，结晶，过滤，得头孢噻肟酸湿品； Cd)取头孢噻肟酸湿品溶于有机溶剂中，加热，使有机溶剂温度在30 80°C下，回流.30 60 min后，降温至0 25°C，过滤，得滤饼，将滤饼在温度为40 65°C下，真空干燥.2 5 h，即得头孢噻肟酸；其中有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一种，有机溶剂的加入量，按头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:3 20计。
2.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(a)步骤中所述由二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7. 8计，所述二氯甲烷与助溶剂的体积比为6. 8: I。
3.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(b)步骤中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0. 85计。
4.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(b)步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0. I 1%。
5.根据权利要求I或4所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(b)步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0. 5%。
6.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(d)步骤中所述的头孢口Jl月亏酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:10。
7.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(d)步骤中所述的加热，使有机溶剂温度在30 80°C下，回流60 min。
8.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(d)步骤中所述降温至(TC。
9.根据权利要求I所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于(d)步骤中所述的干燥是指将回流液升温为至45 60°C，真空干燥3 5 h。
全文摘要
本发明公开了一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤(a)将7-ACA与AE-活性酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂中，搅拌，得混合液；(b)在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，在相转移催化剂的催化作用下，常温反应1～2.5h；(c)将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值，结晶、过滤，得头孢噻肟酸湿粉；(d)取湿粉溶于有机溶剂中，加热回流、降温、过滤、干燥，得头孢噻肟酸。本发明工艺简单、操作方便，制得的头孢噻肟酸含量高、收率大、水分小，可作为头孢菌素-头孢噻肟钠的主要原料，对敏感细菌所致的肺炎及其呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、皮肤软组织等具有消炎杀菌等作用。
文档编号C07D501/06GK102702230SQ20121017197
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月30日 优先权日2012年5月30日
发明者刘倩, 姚宝林, 张军立, 王玉红, 高俊艳 申请人:华北制药河北华民药业有限责任公司