专利名称：一种盐酸头孢吡肟的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术：
盐酸头孢吡肟，化学名称为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2_甲氧亚胺]乙酰胺基_3-[1-(1-甲基吡咯烷基)甲基]-8-氧-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐一水合物。盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素，具有广谱高效的特性，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌有更强的活性，并且对细菌产生的内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，抗菌谱更广。采用现有技术制备得到的盐酸头孢吡肟普遍存在流动性差、杂质含量高且晶型不均一的缺陷，同时传统的制备方法存在反应条件苛刻，工艺复杂，产率低，产物纯度低等缺陷，因此有必要研究一种工艺简单、产品晶型均匀且流动性好的盐酸头孢吡肟新的制备方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法反应速度快,生产成本低,产品纯度高,流动性好。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括步骤
(1)7-ACA溶于无水环己烷中，加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55°C下真空回流12h，降温稀释，滴加N-甲基吡咯烷酮，控制温度小于5°C，加入三甲基碘硅烷，搅拌30min，逐步升温到40°C继续搅拌反应23h ；
(2)加入无水环己烷、甲醇，保持整个反应体系0-5°C搅拌15min，过滤洗涤得到粗品；
(3)将制得的粗品中加入盐酸搅拌，活性炭脱色过滤，在0-5°C下搅拌lh，洗涤，真空干燥得到 7-ACMP HCl ；
(4)在0-5°C下，制得的7-ACMP HCl溶解于溶剂中，整个反应体系中少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(I)中还包括加入N-甲基硅烷和三甲基碘硅烷后再加入咪唑。在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(2)中还包括加入无水环己烷、甲醇后再加入盐酸，整个反应体系升温到20-25 °C搅拌15min，萃取，水相用活性炭脱色过滤，加入异丙醇到浊点，在21-23°C下搅拌15min，再加入异丙醇在0_5°C下搅拌lh，过滤洗涤得到7-ACMP HCl。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(4)中所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮。在本发明一个较佳实施例中，所述二氯甲烷整个反应体系中保持pH=7. 0-8. 0，后处理具体步骤是过滤，萃取，活性炭脱色抽滤，滤液用盐酸调节pH=l. O继续抽滤，用乙醇重结晶得到盐酸头孢吡肟。在本发明一个较佳实施例中，所述丙酮整个反应体系中保持pH=6. 7-6. 9,整个反应体系升温到20-22°C反应，后处理具体步骤是活性炭脱色，洗涤，用丙酮重结晶得到盐酸头孢吡肟。本发明的有益效果是本发明的盐酸头孢吡肟的制备方法，该制备方法反应速度快，反应彻底，生产成本低，利于工业化生产，制得的盐酸头孢吡肟晶体纯度高，流动性好，便于制剂分装。
具体实施例方式下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 实施例一
(1)在洁净干燥的烧瓶中加入20g7-ACA溶解于140ml无水环己烷中，室温下搅拌5min，加入18. 6ml六甲基二硅胺和0. 4ml三甲基碘硅烷，整个反应体系在55°C下真空回流12h，降温至10°C加入40ml无水环己烷稀释，温度降温到5°C，在氮气保护下，滴加10. 68mlN-甲基吡咯烷酮，控温整个反应体系小于5°C加入18. 8ml三甲基碘硅烷和0. 5g咪唑，搅拌30min,整个反应体系逐步升温到40°C，继续搅拌反应23h至7-ACA在整个反应体系的质量含量小于2% ；
(2)加入40ml环已烷和IOml甲醇，保持整个反应体系温度为0_5°C，搅拌15min，过滤，依次用lX40ml环已烷、甲醇/水、丙酮洗涤，干燥得到28g粗品；
(3)粗品溶于80ml水中，加入浓盐酸使整个反应体系pH=0.5 Ag活性炭脱色15min,过滤，IX IOml水洗，加入异丙醇重结晶，洗涤，得到15. 5g 7-ACMP HCl ；
(4)15.5g 7-ACMP .HCl溶于200ml 二氯甲烷中，在0_5°C下滴加三乙胺至整个反应体系pH=7. 0-8. 0并保持，加入24. 8g AE-活性酯反应4h，过滤，萃取，脱色抽滤，滤液用4mol/L HCl调节整个反应体系pH=l. 0，抽滤，搅拌下加入10倍体积乙醇，析出30. 6g粗品，将粗品溶于50ml水中，脱色，滤液中加10倍体积乙醇，5°C下搅拌养晶lh，抽滤，得到25. 9g盐酸头孢吡肟。实施例二
(1)在洁净干燥的烧瓶中加入20g7-ACA溶解于140ml无水环己烷中，室温下搅拌5min，加入18. 6ml六甲基二硅胺和0. 4ml三甲基碘硅烷，整个反应体系在55°C下真空回流12h，降温至10°C加入40ml无水环己烷稀释，温度降温到5°C，在氮气保护下，滴加10. 68mlN-甲基吡咯烷酮，控制整个反应体系温度小于5°C加入18. 8ml三甲基碘硅烷和0. 5g咪唑，搅拌30min，整个反应体系逐步升温到40°C继续搅拌反应23h至7-ACA在整个反应体系的质量含量小于2% ；
(2)加入IOOml无水环己烧和IOml甲醇,保持整个反应体系温度为5°C,再加入3mol/L的HCl 50ml，整个反应体系加热升温到20-25°C水解，保持整个反应体系温度不要超过25°C,搅拌15min,两相分离,有机相用IOml水萃取,合并水相,4g活性炭脱色30min过滤，40ml水洗涤，此时整个反应体系约为140ml，pH=0. 9-1. 15，加入70ml-140ml异丙醇到浊点，在21-23°C下搅拌15min，在40-60min内再加入480ml异丙醇，降温到0_5°C搅拌Ih过滤，用2 X 40ml冷异丙醇/水、I X 40ml丙酮洗涤得到粗品；
(3)15g粗品中加入I mol/L的HCl 125ml，室温搅拌，8g活性炭脱色45min过滤，25min内加入125ml异丙醇搅拌5min,再加入475ml异丙醇在0_5°C下搅拌Ih过滤,其中加入总异丙醇量与整个反应体系溶液量比为3 :1，用2 X 120ml冷异丙醇/水、I X 120ml丙酮洗涤，40°C真空干燥，得到 7. 87g 7-ACMP HCl。(4)15. 5g 7-ACMP .HCl 溶于 480ml 丙酮和 140ml 水中，在 0_5°C下加入 21g AE-活性酯和三乙胺，保持整个反应体系pH=6. 7-6. 9，整个反应体系升温到20-22°C反应，反应液 完全澄清后加入4g活性碳脱色，过滤，丙酮/水洗涤，0_5°C下加入丙酮1400ml养晶，过滤，
2X IOOml丙酮洗涤，真空干燥得到23. 8g盐酸头孢吡肟。本发明揭示的盐酸头孢吡肟的制备方法，主要优点有反应步骤(I)中加入咪唑使反应速率提高约30-40%，该制备方法反应速度快，反应彻底，生产成本低，利于工业化生产，制得的盐酸头孢吡肟晶体纯度高，流动性好，便于制剂分装。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
权利要求
1.一种盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于包括步骤 (1)7-ACA溶于无水环己烷中，加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55 V下真空回流12h，降温稀释，滴加N-甲基吡咯烷酮，控制温度小于5°C，加入三甲基碘硅烷，搅拌30min，逐步升温到40°C继续搅拌反应23h ； (2)加入无水环己烷、甲醇，保持整个反应体系0-5°C搅拌15min，过滤洗涤得到粗品； (3)将制得的粗品中加入盐酸搅拌，活性炭脱色过滤，在0-5°C下搅拌lh，洗漆，真空干燥得到 7-ACMP HCl ； (4)在0-5°C下，制得的7-ACMP HCl溶解于溶剂中，整个反应体系中少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中还包括加入N-甲基娃烧和二甲基鹏娃烧后再加入味P坐。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还包括加入无水环己烷、甲醇后再加入盐酸，整个反应体系升温到20-25°C搅拌15min，萃取，水相用活性炭脱色过滤，加入异丙醇到浊点，在21-23°C下搅拌15min，再加入异丙醇在0_5°C下搅拌lh，过滤洗涤得到7-ACMP HCl。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷整个反应体系中保持pH=7. 0-8. 0，后处理具体步骤是过滤，萃取，活性炭脱色抽滤，滤液用盐酸调节pH=l. 0继续抽滤，用乙醇重结晶得到盐酸头孢吡肟。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮整个反应体系中保持pH=6. 7-6. 9，整个反应体系升温到20-22°C反应，后处理具体步骤是活性炭脱色，洗涤，用丙酮重结晶得到盐酸头孢吡肟。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法是7-ACA中加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55℃下真空回流12h，降温稀释，加入N-甲基吡咯烷酮和三甲基碘硅烷在40℃下反应23h，后处理重结晶得到7-ACMP·HCl，在0-5℃下7-ACMP·HCl溶解于溶剂中，少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。通过上述方式，本发明提供的一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法反应速度快，生产成本低，产品纯度高，流动性好。
文档编号C07D501/46GK102675345SQ201210176948
公开日2012年9月19日 申请日期2012年6月1日 优先权日2012年6月1日
发明者何静, 曾润保, 王芳, 黄建忠 申请人:苏州中联化学制药有限公司