一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种。本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。
【专利说明】一种3-溴-4- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明具体的涉及一种3-溴-4- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]3-溴-4- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯是制备一些TOF4激酶抑制剂的重要中间体，该化合物的制备方法目前报道比较少，仅有一篇专利W09749710A1文献介绍了该化合物的合成方法，具体方法是氯二氟乙酸乙酯与3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯，碳酸钾在DMF中加热到65°C，反应16h，氯二氟乙酸乙酯、3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为1:1: 1，后处理中用乙酸乙酯萃取，色谱柱分离纯化，收率为49%。该方法的主要缺点是:反应时间长，收率低，后处理麻烦。
[0003]Jeffrey B.Sperry and Karen Sutherland.0rganic Process Research &Development [J].2011,15(5):721-725.文献中介绍了类似化合物的合成方法，具体方法是二氟氯乙酸钠与4-羟基-3碘苯甲酸甲酯的DMF溶液慢慢滴加到95°C的K2CO3的DMF溶液中，氯二氟乙酸钠、3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为2: I: 1.5，滴加完毕后继续反应15min，得到白色固体3-碘-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。该方法的缺点是，反应时间长，溶剂用量多，后处理繁琐，产率较低。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，反应时间长、收率低、后处理繁琐等缺陷，而提供了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生 产。
[0005]本发明提供了一种如式3所示的3-溴-4- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤:将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85~110°C下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为
1.0: (1.5~2.5): (1.0~2.0): (15~25);反应的温度为85~110°C;所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4_ 二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种；
[0006]
【权利要求】
1.一种如式3所示的3-溴-4- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包含下列步骤:将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85~110°C下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0: (1.5~2.5): (1.0~2.0): (15~25);反应的温度为85~110°C;所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4_ 二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的制备方法包含下列步骤:所述的混合的温度为20~35°C。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的制备方法包含下列步骤:将化合物2和有机溶剂混合后得到的溶液与二氟氯乙酸钠混合，得溶液A，将溶液A与无机弱碱混合后，在温度85~110°C 下进行反应，即可。
4.如权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0: (1.5~2.5): (1.0~2.0): (18~20)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0: 2.0: 1.5: 19.4。
6.如权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于:反应的温度为93~98°C。
7.如权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于:在反应结束后，进行以下后处理步骤:将反应液温度降至0°C~20°C，与所述有机溶剂的体积的1.5~2.5倍的水混合，搅拌，过滤，即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:水的体积为所述有机溶剂的体积的2倍。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述的搅拌的时间为0.5~I小时。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:搅拌时反应液的温度控制在0°C~30。。。
【文档编号】C07C69/76GK103467294SQ201210188810
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月8日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】肖旭华, 孙占莉, 袁博 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院