专利名称：1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法
技术领域：
本发明涉及一类手性仲胺的拆分及消旋方法，具体涉及ー种I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法。
背景技术：
手性药物是近年来新药研发的热点。最近20年，全世界上市的新药中，超过半数的药物是具有手性的。化学纯的混旋的I-氨基-I，2，3，4-四氢化萘、光学纯的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘都是重要的药物中间体及小分子创新药物研发中常用的中间体。例如文献[Bioorganic&MedicinalChemisitry 12 (2004)，4189-4196]报道，混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘被用于合成如下式I结构的化合物，该类化合物有很好的降低食欲和减肥的效果。
权利要求
1.ー种I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，包括如下步骤将3，4-ニ氢-I- (2H)-萘酮肟还原为混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；再将所述混旋的I-氨基-1，2，3，4_四氢化萘用酸性拆分剂进行拆分，拆分方法选自如下任一 1)先用L型酸性拆分剂拆分出(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用D型酸性拆分剂拆分出(R)-I-氨基-I，2，3，4-四氢化萘； 2)先用D型酸性拆分剂拆分出(R)-I-氨基-1，2，3，4_四氢化萘，然后用L型酸性拆分剂拆分出(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
2.如权利要求I所述的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于，所述将3,4-ニ氢-1-(2H)-萘酮厢还原为混旋的I-氨基-I, 2, 3,4-四氢化萘的反应中使用的还原剂为钯-碳催化剂；使用的溶剂选自甲醇、こ醇、异丙醇、ニ氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、水，或者是这几溶剂的混合溶剂；反应的温度在0-60°C ;反应压强为O. 5-2. O 个标准大气压。
3.如权利要求I所述的I-氨基-I，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于， 步骤I)中所述先用L型酸性拆分剂拆分出(5)-1-氨基-1，2，3，4_四氢化萘的过程中，所述L型酸性拆分剂与I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘成盐后，直接原位进行重结晶，分离出(S) -I-氨基-1，2，3,4-四氢化萘与L型酸性拆分剂成盐的粗品后，再用碱游离得到(S)-I-氛基-1，2,3,4_四氧化蔡粗品； 步骤2)中所述先用D型酸性拆分剂拆分出(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的过程中，所述D型酸性拆分剂与I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘成盐后，直接原位进行重结晶，分离出(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与D型酸性拆分剂成盐的粗品后，再用碱游离得到(R) _ト氛基-1，2,3,4_四氧化蔡粗品。
4.如权利要求3所述的I-氨基-I，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于， 步骤I)中经碱游离得到的(3)-1-氨基-1，2，3，4_四氢化萘粗品再次与L型酸性拆分剂拆成盐，成盐后不进行分离，直接进行第二次重结晶，第二次重结晶所得固体用水溶解并用碱游离后，得到纯的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，将分离出的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与L型酸性拆分剂成盐的粗品进行第二次重结晶后，再分离、用碱游离，得到纯的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘； 步骤2)中经碱游离得到的(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品再次与D型酸性拆分剂拆成盐，成盐后不进行分离，直接进行第二次重结晶，第二次重结晶所得固体用水溶解并用碱游离后，得到纯的(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，将分离出的(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与D型酸性拆分剂成盐的粗品进行第二次重结晶后，再分离、用碱游离，得到纯的(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
5.如权利要求I所述的I-氨基-I，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于， 步骤I)中先用L型酸性拆分剂拆分出(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，获得的母液先用碱游离再用有机溶剂萃取，萃取所得有机相浓缩后，加入D型酸性拆分剂并于拆分溶剂中加热成盐，降温析出固体，确认已经生成(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和D型酸性拆分剂的盐之后，再直接升温到拆分溶剂回流温度使固体完全溶解，然后降温结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘； 步骤2)中，先用D型酸性拆分剂拆分出(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，获得的母液先用碱游离再用有机溶剂萃取，萃取所得有机相浓缩后，加入L型酸性拆分剂并于拆分溶剂中加热成盐，降温析出固体，确认已经生成(S) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和L型酸性拆分剂的盐之后，再直接升温到拆分溶剂回流温度使固体完全溶解，然后降温结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到(S ) -1 -氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
6.如权利要求1-5任一所述的I-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的拆分方法,其特征在于，所述的D型酸性拆分剂选自D-酒石酸及其衍生物、D-乳酸、D-苹果酸、D-樟脑酸、(R)-扁桃体酸及其衍生物；所述的L型酸性拆分剂选自L-酒石酸及其衍生物、L-乳酸、L-苹果酸、L-樟脑酸、(S)-扁桃体酸及其衍生物；所述L型酸性拆分剂或D型酸性拆分剂与被其拆分的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的摩尔比为O. 5-1. I 1 ;拆分过程中采用的拆分溶剂选自无水甲醇、无水こ醇、无水异丙醇、冰醋酸中的ー种或两种以上溶剂的混合溶剤。
7.—种I-氨基-I, 2, 3,4-四氢化萘的消旋方法，包括如下步骤将I-氨基-1，2, 3,4-四氢化萘先用氧化剂氧化成3，4- ニ氢-萘-I- (2H)-亚胺或其衍生物，再用还原剂还原成混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；被氧化的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘选自如下任一 1)如权利要求1-6任一所述的拆分方法中拆分出的(S) -I-氨基-1,2,3,4-四氢化萘； 2)如权利要求1-6任一所述的拆分方法中拆分出的(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘； 3)如权利要求1-6任一所述的步骤I)中，先用L型酸性拆分剂拆分出(S)-I-氨基-I，2.3.4-四氢化萘后所得母液中含有的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘； 4)如权利要求1-6任一所述步骤2)中，先用D型酸性拆分剂拆分出(R)-I-氨基-1，2.3.4-四氢化萘后所得母液中含有的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
8.如权利要求7所述的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，其特征在干，经所述氧化和还原获得的混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘继续用L型酸性拆分剂继续进行拆分，如此循环进行多次拆分，得到(S) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，所述用还原剂还原获得的混旋的I-氨基-1，2，3,4-四氢化萘继续用D型酸性拆分剂继续进行拆分，如此循环进行多次拆分，得到(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
9.如权利要求8所述的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，其特征在于，经所述氧化和还原获得混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘选用如下方法中的任ー继续进行拆分 1)直接用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分； 2)先把所述粗品溶解在甲醇中用活性碳吸附极性较小的少量杂质后，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分； 3)直接减压蒸馏，收集沸点115-125°C的馏分份，得到化学纯的混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分； 4)将所述粗品用草酸成盐结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到化学纯的混旋的I-氨基-1，2，3,4-四氢化萘，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分。
10.如权利要求7-9任一所述的I-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，其特征在于，所述氧化剂选自次氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、高溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、氟化碘、氯化碘、铬酸盐、次氯酸、氯酸、高氯酸、次溴酸、溴酸、高溴酸、次碘酸、碘酸、高碘酸、铬酸、三氧化二铬、氧化银、二氧化锰、双氧水、间氯过氧本甲酸、过氧醋酸、过氧硫酸氢钾、过氧丙酮和2，3- 二氯-5，6- 二氰对苯醌；所述还原剂选自硼氢化钠或者取代的硼氢化钠、硼氢化锂或者取代的硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、钠氢、钙氢及其它的金属氢化物或者金属氢化物的复合物、硼烷及其衍生物、硅烷及其衍生物，甲酸、甲酸氨、环 己烯、硫化氨、硫氢化氨、水合肼以及铁、锌、镁、钯、钼和镍。
全文摘要
本发明提供了一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法，包括如下步骤将3，4-二氢-1-(2H)-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；再将所述混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘用酸性拆分剂进行拆分，可同时拆分出光学纯的(S)-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和(R)-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，也可把该手性仲胺氧化为对应的亚胺或其衍生物再还原为混旋的仲胺，继续拆分后获得单一的光学产品。所得产品的ee值均大于99.5%；拆分一次的收率均超过30%，该路线的总收率达到46-54%。相对目前的各种文献、专利报道的方法具有明显的技术经济优势。
文档编号C07C211/42GK102675123SQ20121019151
公开日2012年9月19日 申请日期2012年6月11日 优先权日2012年6月11日
发明者张明杰, 曾凡云, 黄彦昌, 龚熙见 申请人:上海朗泽生物医药科技有限公司