专利名称：一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及氟喹诺酮类药物的合成方法，具体地说涉及一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法。
背景技术：
左旋氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名为(S)-(-)_9-氟_2，3_ 二氢 _3_ 甲基-10- [4-甲基-I-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1，2，3- Λ ] - [1，4]苯并恶嗪_6_羧酸，是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，结构式如下
权利要求
1.一种左旋氧氟沙星的一步合成方法，采用S-9，10- 二氟_2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3- Λ ] - [1，4]-苯并噁嗪_6_羧酸酯为原料，其特征在于通过以下步骤实现 (1)、制备S-9, 10- 二氟-2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7Η-批P定并[1，2，3- Δ ] - [1，4]-苯并卩惡嗪-6-羧酸盐米用原料S_9, 10- 二氟-2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7Η-卩比P定并[1，2，3-Λ]-[1，4]_苯并噁嗪-6-羧酸酯、碱I、有机溶剂I或水或其混合溶剂，水解反应，得到羧酸盐；所述S-9，10- 二氟-2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7Η-吡啶并[1,2, 3-八]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和碱1的摩尔比为1:1-2，5-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7Η-吡啶并[1，2，3-Λ]-[1，4]_苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂I或水或混合溶剂的质量比为1:1-6 ;在温度为30 - 90 V的条件下水解2 - 8小时； (2)、制备左旋氧氟沙星采用上述制备的S-9，10-二氟_2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7Η-吡啶并[1，2，3-Λ ]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或其溶液，再加入有机溶剂2或水或水与有机溶剂2的混合溶剂，加入N-甲基哌嗪进行反应，反应温度为80 - 140 V， 反应时间8 - 16小时，待反应结束，减压回收溶剂及N-甲基哌嗪，将浓缩后的左旋氧氟沙星粗品，用有机溶剂3和水将其溶解，再经过用酸I调pH至I. O - 5. 0，过滤、萃取、洗涤，然后用碱2调pH至6. O - 7. 5，萃取、洗涤、浓缩步骤，最后将浓缩得到的固体用有机溶剂4重结晶，母液进一步浓缩后经柱分离或重结晶后，合并固体、干燥后得到左旋氧氟沙星；所述羧酸盐和有机溶剂2或水或混合溶剂的质量比为1:0 - 2，羧酸盐和N-甲基哌嗪的质量比为1:1 -6 ； 反应式
2.根据权利要求i所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于步骤(I)在水解过程中尽量除去反应产生的醇，待水解完全，减压蒸去部分或者全部溶剂。
3.根据权利要求I所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于步骤(I)中所述的S-9, 10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-Λ ]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂I或水或混合溶剂的质量比为1:1。
4.根据权利要求I所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于步骤(2)水解反应过程中尽量除去生成的醇，待水解结束，回收全部或部分溶剂后，直接加入N-甲基哌嗪和有机溶剂2或者水或者混合溶剂，进行缩哌反应，再后处理得到左旋氧氟沙星成品。
5.根据权利要求1-4任一所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于反应过程中所述的有机溶剂I为四氢呋喃或乙腈；有机溶剂2为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇；有机溶剂3为氯仿或乙酸乙酯；有机溶剂4为甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶剂。
6.根据权利要求1-4任一所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于反应过程中所述的碱I为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氢氧化钡；碱2为氢氧化钠或氢氧化钾；酸I为盐酸或冰乙酸或硫酸或氢氟酸。
7.—种氧氟沙星的一步合成方法，米用9，10- 二氟-2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7H-批啶并[1，2，3- Λ ] - [1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，其特征在于通过以下步骤实现 (1)、制备9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7Η-吡啶并[1，2，3-Λ]-[1，4]_ 苯并卩惡嗪-6-羧酸盐米用原料9，10- 二氟-2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7Η-卩比P定并[1，2，3-Λ]-[1，4]_苯并噁嗪-6-羧酸酯、碱I、有机溶剂I或水或其混合溶剂，水解反应，得到羧酸盐；所述的9，10- 二氟-2，3- 二氢-3-甲基-7-氧-7Η-吡啶并[1,2, 3-Λ]-[1，4]_苯并噁嗪-6-羧酸酯和碱I的摩尔比为1:1 -2 ;9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7Η-吡啶并[1，2，3-Λ]-[1，4]_苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂I或水或混合溶剂的质量比为1:1-6 ;水解反应温度为30 - 90°C，反应时间2 - 8小时； (2)、制备氧氟沙星采用上述制备的9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-Δ]-[1, 4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或其溶液，再加入有机溶剂2或水或水与有机溶剂2的混合溶剂，加入N-甲基哌嗪进行反应，反应温度为80 - 140°C，8 - 16小时，待反应结束，减压回收溶剂及N-甲基哌嗪，将浓缩后的氧氟沙星粗品，用有机溶剂3和水将其溶解,再经过用酸I调pH至I. O - 5. O,过滤、萃取、洗漆,然后用碱2调pH至6. O - 7. 5,萃取、洗涤、浓缩步骤，最后将浓缩得到的固体用有机溶剂4重结晶，母液进一步浓缩后经柱分离或重结晶后，干燥后，得到氧氟沙星成品；所述羧酸盐和有机溶剂2或水或混合溶剂的质量比为1:0-2，羧酸盐和N-甲基哌嗪的质量比为1:1-6; 反应式
8.根据权利要求7所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于步骤(I)在水解过程中尽量除去反应产生的醇，待水解完全，减压蒸去部分或者全部溶剂。
9.根据权利要求7所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于步骤(I)中所述的.9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-Λ ]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂I或水或混合溶剂的质量比为1:1。
10.根据权利要求7所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于步骤(2)水解反应过程中尽量除去生成的醇，待水解结束，回收全部或部分溶剂后，直接加入N-甲基哌嗪和有机溶剂2或者水或者混合溶剂，进行缩哌反应，再后处理得到氧氟沙星成品。
11.根据权利要求7-10任一所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于反应过程中所述的有机溶剂I为四氢呋喃或乙腈；有机溶剂2为二甲基亚砜或N，N- 二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇；有机溶剂3为氯仿或乙酸乙酯；有机溶剂4为甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶剂。
12.根据权利要求7-10任一所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于反应过程中所述的碱I为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氢氧化钡；碱2为氢氧化钠或氢氧化钾；酸I为盐酸或冰乙酸或硫酸或氢氟酸。
全文摘要
本发明提供一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，采用S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，与碱在有机溶剂或水或有机溶剂与水混合溶剂反应得到相应的羧酸盐，水解后直接蒸去溶剂，以羧酸盐的形式直接加入N-甲基哌嗪，经过缩哌反应即得左旋氧氟沙星或氧氟沙星。本发明操作简捷，无需经过水解后再调酸的工序，降低反应成本，生产周期短、污染小、原料利用率高、经济简便、且得到的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的收率及纯度高。
文档编号C07D498/06GK102850376SQ20121020082
公开日2013年1月2日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者俞永平, 俞玩玩, 吴政杰 申请人:浙江大学, 吴政杰