专利名称：一种5-氯-1-茚胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氯-I-茚胺的合成方法。
背景技术：
目前，国内外合成5-氯-I-茚胺主要有以下几种合成方法世界专利申请W02006013210公开了如下所示的一种合成方法
Me_2.Ha C'X^Q>册3cl']f^]Q>N-O7NH2该方法先将5-氯-I-茚酮转化成5-氯-I-茚酮肟甲基醚，然后采用硼烷还原得到产品5-氯-I-茚。此方法用到硼烷，而硼烷不仅价格昂贵，而且引火性强，操作具有一定危险性。美国专利申请US2008287676公开了另外一种合成方法，如下
ciY^x nh^oac t ciY^p)
NaBH3CN
ONH2该方法采用5-氯-I-茚酮为原料，在醋酸铵存在的条件下，直接用氰基硼氢化钠还原胺化，得到5-氯-I-茚胺。此方法路线简短，仅需要一步反应，但需要使用氰基硼氢化钠，该试剂不仅价格昂贵，导致成本增加，而且会产生含剧毒氰根离子的废水。上述两种方法用于实际生产均存在一定的困难。
发明内容
本发明目的是提供一种5-氯-I-茚胺的合成方法。本发明公开了一种新的5-氯-I-茚胺制备方法，反应路线如下
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歐N MoO3\
uHO2本发明所述一种5-氯-I-茚胺的合成方法包含如下合成步骤将5-氯-I-茚酮肟与三氧化钥在溶剂中混合，控制反应温度加入硼氢化钠进行还原，将反应液后处理得到5-氯-I-茚胺。进一步，所述溶剂为无水甲醇或者无水乙醇，优选为无水甲醇，所述溶剂与5-氯-I-茚酮肟的质量比为10^14:1优选11 13: I。进一步，所述5-氯-I-茚酮肟与三氧化钥的投料摩尔比优选为I: I至1:1.5。进一步，所述的5-氯-I-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比优选为1:4至1:10。进一步，所述的反应温度为(TC至40°C，优选为20°C至25°C。
进一步，所述5-氯-I-茚胺制备方法中，TLC(乙酸乙酯正己烷=3:l，v/v)跟踪原料点消失即反应完全。进一步，所述反应液后处理方法为反应结束后，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，力口入水和甲苯进行萃取，并用浓盐酸调节pH值至2，搅拌10分钟后静置分层，取下层水层，力口入二氯甲烷再进行萃取，并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷萃取，合并所有二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，即5-氯-I-茚胺。更进一步，所述5-氯-I-茚酮肟按如下 方法制备将5-氯-I-茚酮、盐酸羟胺、乙酸钠于无水甲醇中混合，控制反应温度反应，反应完全后将含5-氯-I-茚酮的反应液A后处理得到5-氯-I-茚酮肟；所述无水甲醇与5-氯-I-茚酮的质量比为5飞0: I。进一步，所述5-氯-I-茚酮肟制备方法中反应时间为f 2h。进一步，所述5-氯-I-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1. 5至1:4。更进一步，所述5-氯-I-茚酮、盐酸羟胺的投料摩尔优选为I: I至1:3。进一步，所述5-氯-I-茚酮肟制备方法中反应温度为40°C至无水甲醇回流温度。进一步，所述5-氯-I-茚酮肟制备方法中反应液A后处理的方法为将反应液冷却降温至1(T15°C，搅拌下加入水(水量没有关系，主要用于搅拌絮凝)，有大量固体析出，继续于5 15°C搅拌I小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性(pH值为7)，烘干，得到5-氯-I-茚酮月亏。更进一步，本发明所述5-氯-I-茚胺合成方法推荐按如下步骤进行步骤(a):将5-氯-I-茚酮、盐酸羟胺、无水甲醇、乙酸钠加入到搪玻璃反应釜中，开启搅拌，加热回流反应，TLC(乙酸乙酯正己烷=3:l，v/v)跟踪原料点消失即反应完全，得到含有5-氯-I-茚酮肟的反应液A，将反应液A冷却降温至1(T15°C，搅拌下加入水，有大量固体析出，继续于5 15°C搅拌I小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性(pH值为7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟；所述5-氯-I-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为I: I. 5至1: 4，5-氯-I-茚酮与盐酸羟胺的投料摩尔为1:1至1:3 ；步骤(b):将步骤(a)获得的5-氯-I-茚酮肟加入无水甲醇中，再加入三氧化钥，控制温度在(T40°C (优选2(T25°C )之间分批加入硼氢化钠(0. 019 4kg/h的速度加入)，滴加完毕后保温搅拌广2小时，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，加入水和甲苯进行萃取，并用浓盐酸调节PH值至2，搅拌10分钟后静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷萃取并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷再萃取，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，即5-氯-I-茚胺；所述的5-氯-I-茚酮肟与三氧化钥的投料摩尔比为I: I至1:1. 5，所述的5-氯-I-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比为1:4至1:10。本发明所述反应液A为不同步骤获得反应液，为便于表述而命名，字母A没有含义。与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在(I)本发明方法操作简单，反应条件温和，实施方便，设备要求低；(2)所用原材料价廉易得，毒性低；
(3)产品收率与质量均比较稳定，更加适合用于规模化生产。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例I 步骤(a):将30kg 5_ 氯-I-却酮(180moles)、25kg 盐酸轻胺(359moles)、160kg无水甲醇、29. 5kg乙酸钠(315moles)加入到500L搪玻璃反应釜中，开启搅拌，加热回流2小时，得到含有5-氯-I-茚酮肟的反应液。将反应液冷却降温至15°C，搅拌下加入300kg水，有大量固体析出，继续于1(T15°C搅拌I小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性(pH值为7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟32. Okg,收率97. 8%。步骤(b):将步骤(a)获得的5-氯-I-茚酮肟15kg (82. 6moles)加入200kg无水甲醇中，加入三氧化钥11.9kg (82. 7moles)，控制温度在20 25°C之间分批加入15.6kg硼氢化钠(410moles)，4小时加入完毕，保温搅拌2小时，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，力口入200kg水和IOOkg甲苯，并用浓盐酸调节pH值至2，搅拌10分钟后静置分层。取下层水层，加入二氯甲烷150kg并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，取二氯甲烷萃取的水层再次用60kg 二氯甲烷萃取，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，5-氯-I-茚胺
10.2kg,收率 73. 6%o实施例2将30kg 5-氯-I-茚酮(180moles)、13. 9kg 盐酸羟胺(200moles)、160kg 无水甲醇、20. 5kg乙酸钠(250moles)加入到500L搪玻璃反应釜中，开启搅拌，加热45°C反应12小时，取样TLC(乙酸乙酯正己烷=3:1，v/v)检测，原料5-氯-I-茚酮消失即反应完全。将反应液冷却降温至10°C，搅拌下加入300kg水，析出大量固体，继续于5 10°C搅拌老化I小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性(pH值为7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟26. 8kg，收率82. 1%。实施例3向一 IOOOml四口反应瓶中加入300g无水甲醇，紧接着加入5_氯_1_茚酮50g(0. 30mol)、盐酸羟胺 52. Ig (0. 75mol)、乙酸钠 73. 8g (0. 90mol)，加热至 45°C保温搅拌，TLC(乙酸乙酯正己烷=3:1，v/v)跟踪至原料5-氯-I-茚酮消失，即反应完全。将反应液冷却至15°C，搅拌下加入800g冰水，析出大量固体，继续保温1(T15°C搅拌I小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性(pH值为7)，烘干得到5-氯-I-茚酮肟53. Og,收率
97.3%。实施例4向一 IOOOml三口反应瓶中加入实施例2方法制备的5-氯-I-茚酮肟36. 3g(0. 20mol)、三氧化钥31. 7g (0. 22mol),加入400ml无水甲醇，搅拌下冷却至(TC，保温(T25°C分批加入硼氢化钠68g (I. 79mol),2. 5小时加入完毕，继续保温搅拌I小时。减压浓缩蒸除甲醇，向残余物加入300g水和200ml甲苯，搅拌下用浓盐酸调节pH值至2，继续搅拌10分钟后静置分层。取下层水层，加入二氯甲烷300ml，搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11，继续搅拌萃取2分钟，静置分层，取二氯甲烷萃取获得的水层再次用IOOml 二氯甲烷搅拌萃取一次，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物5-氯-I-茚胺24. 0g，收率71.5%。实施例5向一 IOOOml三口反应瓶中加入实施例2方法制备的5-氯-I-茚酮肟36. 3g(0. 20mol)、三氧化钥43. 2g (0. 30mol)，加入450ml甲醇，搅拌下冷却至(TC，保温10 15°C加入硼氢化钠41. 6g (I. IOmol )，2小时加入完毕，继续保温搅拌2小时。减压浓缩蒸除甲醇，向残余物加入300g水和200ml甲苯，搅拌下用浓盐酸调节pH值至2，继续搅拌10分钟。静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷300ml，搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11，继续搅拌萃取2分钟，静置分层，取二氯甲烷萃取获得的水层再次用IOOml 二氯甲烷搅拌萃取一次，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯 甲烷萃取层，50ml水搅拌洗涤5分钟，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体26. Og,收率 77. 5%o实施例6向一 IOOOml三口反应瓶中加入实施例3方法制备的5-氯-I-茚酮肟36. 3g(0. 20mol)、三氧化钥43. 2g (0. 30mol)，加入450ml无水乙醇，保温25 35°C分批加入硼氢化钠38g (I. OOmol), 2小时加入完毕，继续保温搅拌2小时。减压浓缩蒸除乙醇，向残余物加入300g水和200ml甲苯，搅拌下用浓盐酸调节pH值至2，继续搅拌10分钟。静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷300ml，搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11，继续搅拌萃取2分钟，静置分层，取二氯甲烷萃取获得的水层再次用IOOml 二氯甲烷搅拌萃取一次，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，50ml水搅拌洗涤5分钟，分尽水层，有机层经减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体26. Og,收率77. 5%。
权利要求
1.一种5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述方法包含如下步骤 将5-氯-I-茚酮肟与三氧化钥在溶剂中混合，控制反应温度加入硼氢化钠进行还原，得到含有5-氯-I-茚胺的反应液，反应结束后将反应液后处理得到所述5-氯-I-茚胺。
2.如权利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的溶剂为无水甲醇或者无水乙醇。
3.如权利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的5-氯-I-茚酮肟与三氧化钥的投料摩尔比为1:1至1:1. 5。
4.如权利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的5-氯-I-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比为1:4至1:10。
5.如权利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的反应温度为0°C至 40。。。
6.如权利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述反应液后处理的方法为反应结束后，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，加入水和甲苯进行萃取，并用浓盐酸调节PH值至2，搅拌10分钟后静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷再进行萃取，并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷萃取，合并所有二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，即5-氯-I-却胺。
7.如权利要求I所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述5-氯-I-茚酮肟按如下方法制备将5-氯-I-茚酮、盐酸羟胺、乙酸钠于无水甲醇中混合，控制反应温度反应，反应完全后将反应液A后处理得到5-氯-I-茚酮肟。
8.如权利要求7所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的5-氯-I-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为I: I. 5至1:4，5_氯-I-茚酮、盐酸羟胺的投料摩尔优选为1:1至1:3。
9.如权利要求7所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于所述的反应液A后处理方法为将反应液冷却降温至1(T15°C，搅拌下加入水，有大量固体析出，继续于5 15°C搅拌I小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性，烘干，得到5-氯-I-茚酮肟。
10.如权利要求7所述5-氯-I-茚胺的合成方法，其特征在于制备5-氯-I-茚酮肟所述的反应温度为40°C至无水甲醇回流温度。
全文摘要
本发明公开了一种5-氯-1-茚胺的合成方法，包含如下合成步骤将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合，控制反应温度加入硼氢化钠进行还原，将反应液后处理得到5-氯-1-茚胺；本发明方法操作简单，反应条件温和，实施方便，设备要求低；所用原材料价廉易得，毒性低；产品收率与质量均比较稳定，更加适合用于规模化生产。
文档编号C07C209/40GK102718663SQ201210211448
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月21日 优先权日2012年6月21日
发明者洪道送 申请人:台州市华南医化有限公司