专利名称：δ-9-四氢大麻酚的生成方法
技术领域：
本发明涉及制备(-)_反式-S -9-四氢大麻酚、其中间体化合物及其衍生的化合物的方法。
背景技术：
自从Razdan的有关大麻素类(cannabinoids)合成的突破性的综述登载以来这些年，研究活动迅速持续下去(Razdan,在ApSimon编辑，天然产物全合成(TheTotal Synthesis of Natural Products),第 4 卷，第 185-262 页，纽约，纽约Wiley 和Sons (1981) ;Huffman 等，Current Med. Chem. ,3 :101-116 (1996))。这一领域引起的令人感兴趣的原因，部分是由于(大麻的)结构成为合成有机化学家的挑战，并且也由于许多这些物质所表达的多祥性的和有用的药理学活性。天然来源的以8 -9-四氢大麻酚(8 -9-THC)为代表的三环大麻素的化学结构，非常简单仅存在两个立体形成碳原子、两个碳环和ニ氢苯并吡喃环。在大多数情况下官能团局限于酚Cl羟基及一个或两个带氧的官能团。任何人怀疑这类化合物是否具有足够的复杂性以至于继续使有机化学家感兴趣是合理的。合成的难度掩饰了结构简单性，并且至少部分是由于以下原因(a)该物质通常是非-結晶的，并且不借助HPLC经常是相当难以或者是不可能分离或者纯化的；(b)分子的芳族部分对氧 化非常敏感，特别是在碱或者过渡金属存在下(參见Hodjat-Kashani等，Heterocycles,24 :1973-1976(1986));和(c)相对于S-8-不饱和度，S-9-不饱和度在热力学上是不利的。还没有ー个通用方法使S-9-不饱和度在动力学上有利。对这些物质的药理学兴趣可追溯到几千年前(Abel，大麻最初的一万ニ千年(Marijuana The First Twelve Thousand Years),第 11-12 页，纽约和伦敦Plenum 出版社(1980))。希罗多德(Herodotus')记录的斯基泰人(Scythians')的大麻(Cannabissativa)作为麻醉剂的用途，令人清楚的是自古代以来产生(这些物质)的植物在精神方面的性质是公认的(Herodotus,历史(The Histories), Book IV,第 295 页,Penguin Books 有限公司，Middlesex(1972))。除了作为麻醉药、解痉药和催眠药使用之外，大麻素类已被用于战胜癌症化疗所诱发的呕吐和恶心，并且还用于治疗青光眼。最近，由于它们的滥用可能性，大麻素类已变得有些声名狼藉。有意义部分的综合的努力已直接涉及制备S-9-THC的某些氧化人尿代谢物，作为分析标准品用于检测大麻使用的鉴证科学(forensic science)中。几项发展对本领域中目前兴趣的复苏有贡献。大鼠脑内第一种大麻素受体(CBl)的鉴定是主要的进展(Devane 等，Mol. Pharmacol. ,34 :605-613 (1988))。脾细胞内第二种，夕卜周受体亚型(CB2)的鉴定(Munro等，Nature, 365 :61-65 (1993))以及作为CBl内源性配体的花生四烯酸こ醇胺(anandamide)的发现(Devane等，Science, 258 1946-1949(1992))已形成更令人感兴趣的故事。制药企业的參与已导致大量类似物的合成和评估，并且导致发现第一个受体拮抗剂。本发明涉及克服上面提及的本领域中存在的缺陷。发明概述本发明涉及制备下式化合物产物的方法
权利要求
1.一种制备下式化合物产物的方法
2.依据权利要求I的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂选自三烷基-或三芳基铝、二烷基-或二芳基铝齒化物、烷基芳基铝齒化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基铝烷氧化物或芳氧化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基铝的硫代烷氧化物或硫代芳基化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基铝羧酸盐、烷基-或芳基铝二卤化物、烷基-或芳基铝的二烷氧化物或二芳氧化物或烷基芳氧化物、烷基-或芳基铝的二硫代烷氧化物或二硫代芳基化物、烷基-或芳基铝二羧酸盐、铝的三烷氧化物或铝的三芳氧化物或铝的混合的烷基芳基氧化物、铝三酰基羧酸盐及其混合物。
3.依据权利要求2的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂是C1-C3tl烷基铝基的催化剂。
4.依据权利要求2的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂为二氯化乙基铝、氯化二乙基铝、二乙基铝倍半氯化物、二氯化异丁基铝、氯化二异丁基铝或它们的混合物。
5.依据权利要求2的方法，其中所述三烷基铝是三甲基铝、三乙基铝、三异丙基铝、三异丁基铝、三辛基铝或三癸基铝。
6.依据权利要求2的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂是二异丁基乙酸铝、二异丁基苯甲酸铝、二异丁基三氟乙酸铝、二异丁基异丙醇铝、二异丁基2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚铝或异丁基双-(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)铝。
7.依据权利要求I的方法，其中所述处理是用相对于第一种中间体化合物的约O.5mol% -约IOOmol%的量的有机铝基路易斯酸催化剂进行的。
8.依据权利要求7的方法，其中所述处理是用相对于第一种中间体化合物的约5mol% -约15mol%的量的有机铝基路易斯酸催化剂进行的。
9.依据权利要求I的方法，其中所述处理在有机溶剂中进行。
10.依据权利要求9的方法，其中所述溶剂是质子惰性溶剂。
11.依据权利要求9的方法，其中所述有机溶剂是己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或它们的混合物。
12.依据权利要求I的方法，其中所述处理在约_20°C至约100°C温度下进行。
13.依据权利要求12的方法，其中所述处理在约_20°C至约50°C温度下进行。
14.依据权利要求13的方法，其中所述处理在约0°C至约30°C温度下进行。
15.依据权利要求I的方法，其中R2是Ii-C5H11并且R1= R3 = R4 = H。
16.依据权利要求I的方法，其还包括 在有效产生下式第二种化合物产物的条件下，
17.依据权利要求16的方法，其中所述化合物产物是全合成物质或天然衍生的物质。
18.依据权利要求16的方法，其还包括 在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，对第二种化合物产物实施选自色谱法、逆流萃取和蒸馏的方法。
19.依据权利要求16的方法，其还包括 在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，使第二种化合物产物结晶。
20.依据权利要求19的方法，其还包括 在有效产生所需异构体形式的纯化化合物产物的条件下，将纯化的第二种化合物产物水解。
21.依据权利要求20的方法，其中所述水解在有机或无机碱存在下于溶剂中进行。
22.依据权利要求21的方法，其中所述碱是氢氧化钠、叔丁醇钾或它们的混合物。
23.依据权利要求21的方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或它们的混合物。
24.依据权利要求16的方法，其中R1= R3 = H和R2是11、0!1、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基。
25.依据权利要求24的方法，其中R1= R3 = H和R2是Ii-C5H11。
26.依据权利要求16的方法，其中所述第二种化合物产物具有下式
27.依据权利要求26的方法，其中所述化合物是直链烷基磺酸酯，其选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、i^一烷磺酸酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十烷磺酸酯。
28.依据权利要求26的方法，其中所述化合物是支链烷基磺酸酯，其选自环丙基磺酸酯、异丙基磺酸酯、异丁基磺酸酯、叔辛基磺酸酯、金刚烷基磺酸酯和10-樟脑磺酸酯。
29.依据权利要求26的方法，其中所述化合物是取代的烷基磺酸酯，其选自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸酯、2-氨基乙基磺酸酯、2- 二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亚氨基乙基磺酸酯、2-吗啉代乙基磺酸酯、3-吗啉代丙基磺酸酯、4-吗啉代丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-吡咯烷基甲基磺酸酯、2-甲氧基乙基磺酸酯、(IR) -3-溴代樟脑-8-磺酸酯、(IS) -3-溴代樟脑-8-磺酸酯、(IS) -3-溴代-樟脑-10-磺酸酯、(IR)-10-樟脑磺酸酯和(IS)-IO-樟脑磺酸酯。
30.依据权利要求26的方法，其中所述化合物具有下式
31.依据权利要求26的方法，其中所述化合物具有下式
32.依据权利要求26的方法，其中所述化合物是以下两个结构式化合物的非对映体混合物
33.依据权利要求26的方法，其中所述化合物是芳基或杂芳基取代的烷基磺酸酯，其选自苄基磺酸酯、2-硝基苄基磺酸酯、3-硝基苄基磺酸酯、4-硝基苄基磺酸酯、2-氯代苄基磺酸酯、3-氯代苄基磺酸酯、4-氯代苄基磺酸酯、2-三氟甲基苄基磺酸酯、3-三氟甲基苄基磺酸酯、4-三氟甲基苄基磺酸酯、3，5- 二氯苄基磺酸酯、3，5- 二-三氟甲基苄基磺酸酯、4-甲基苄基磺酸酯、4-叔丁基苄基磺酸酯、I -萘基乙基磺酸酯、2-吡啶基甲基磺酸酯、3-批啶基甲基磺酸酯、4-吡啶基甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
34.依据权利要求26的方法，其还包括 在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，对第二种化合物产物实施选自色谱法、逆流萃取和蒸馏的方法。
35.依据权利要求26的方法，其还包括 在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，使第二种化合物产物结晶。
36.依据权利要求35的方法，其还包括 在有效产生所需异构体形式的纯化化合物产物的条件下水解纯化的第二种化合物产物。
37.依据权利要求I的方法，其还包括 在有效形成第一种中间体化合物的条件下，在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下，使下式的第二种中间体化合物
38.依据权利要求37的方法，其中所述反应是在这样的条件下进行的，即与不需要的立体化学和区域化学异构体以及不需要的化合物相比，所述条件能有效实现第一种中间体化合物的优先形成。
39.依据权利要求37的方法，其中R1是H或COOR7,R2是Ii-C5H11和R3是H或COOR7,其中R7是C1-C2tl烧基。
40.依据权利要求39的方法，其中R1是COOR7,其中R7是乙基，R4= H和X = H。
41.依据权利要求39的方法，其中R1= R3 = R4 = H和X = H。
42.依据权利要求37的方法，其中所述金属三氟甲磺酸盐催化剂是过渡金属三氟甲磺酸盐或镧系元素三氟甲磺酸盐。
43.依据权利要求42的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇和三氟甲磺酸钪。
44.依据权利要求43的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐是三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
45.依据权利要求3 7的方法，其中所述反应用相对于第二种中间体化合物的约O.5mol% -约IOOmol%的量的金属三氟甲磺酸盐催化剂进行。
46.依据权利要求45的方法，其中所述反应用相对于第二种中间体化合物的约O.5mol% -约IOmol %的量的金属三氟甲磺酸盐催化剂进行。
47.依据权利要求37的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
48.依据权利要求47的方法，其中所述有机溶剂是烃、芳族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它们的混合物。
49.依据权利要求48的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
50.依据权利要求37的方法，其中所述反应在约-20°C至约150°C温度下进行。
51.依据权利要求50的方法，其中所述反应于压力下，在高于有机溶剂常压沸点的温度下或者其中温度高于沸点和压力大于大气压下进行。
52.依据权利要求37的方法，其中所述反应采用比第二种中间体化合物少约一当量的第 >二种化合物进行。
53.一种用于制备下式化合物产物的方法
54.依据权利要求53的方法，其中所述反应是在这样的条件下进行的，即与不需要的异构体相比，所述条件能有效实现第一种中间体化合物的优先形成。
55.依据权利要求53的方法，其中R1是H或COOR7,R2是Ii-C5H11和R3是H或COOR7,其中R7是C1-C2tl烧基。
56.依据权利要求55的方法，其中R1是COOR7，其中R7是乙基，R4= H和X = H。
57.依据权利要求55的方法，其中R1= R3 = R4 = H和X = H。
58.依据权利要求53的方法，其中所述金属三氟甲磺酸盐催化剂是过渡金属三氟甲磺酸盐或镧系元素三氟甲磺酸盐。
59.依据权利要求58的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇和三氟甲磺酸钪。
60.依据权利要求59的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐是三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
61.依据权利要求60的方法，其中所述反应是用相对于第二种中间体化合物的约O.5mol% -约IOOmol %的量的金属三氟甲磺酸盐催化剂进行的。
62.依据权利要求61的方法，其中所述反应是用相对于第二种中间体化合物的约O.5mol% -约10mol%的量的金属三氟甲磺酸盐催化剂进行的。
63.依据权利要求53的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
64.依据权利要求63的方法，其中所述有机溶剂是烃、芳族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它们的混合物。
65.依据权利要求64的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
66.依据权利要求53的方法，其中所述反应在约_20°C至约150°C温度下进行。
67.依据权利要求66的方法，其中所述反应于压力下，在高于有机溶剂常压沸点的温度下或者其中温度高于沸点和压力大于大气压下进行。
68.依据权利要求53的方法，其中所述反应采用比第二种中间体化合物少约一当量的第二种化合物进行。
69.—种制备下式化合物产物的方法
70.—种下式的化合物
71.依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是直链烷基磺酸酯，其选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、i^一烷磺酸酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十烷磺酸酯。
72.依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是支链烷基磺酸酯，其选自环丙基磺酸酯、异丙基磺酸酯、异丁基磺酸酯、叔辛基磺酸酯、金刚烷基磺酸酯和10-樟脑磺酸酯。
73.依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是取代的烷基磺酸酯，其选自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸酯、2-氨基乙基磺酸酯、2-二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亚氨基乙基磺酸酯、2-吗啉代乙基磺酸酯、3-吗啉代丙基磺酸酯、4-吗啉代丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-吡咯烷基甲基磺酸酯、2-甲氧基乙基磺酸酯、(IR)-3-溴代樟脑-8-磺酸酯、(IS)-3-溴代樟脑-8-磺酸酯、(IS)-3-溴代-樟脑-10-磺酸酯、(IR)-10-樟脑磺酸酯和(IS)-10-樟脑磺酸酯。
74.依据权利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式
75.依据权利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式
76.依据权利要求73的化合物，其中所述化合物是以下两种结构式的非对映体混合物
77.依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是芳基或杂芳基取代的烷基磺酸酯，其选自苄基磺酸酯、2-硝基苄基磺酸酯、3-硝基苄基磺酸酯、4-硝基苄基磺酸酯、2-氯代苄基磺酸酯、3-氯代苄基磺酸酯、4-氯代苄基磺酸酯、2-三氟甲基苄基磺酸酯、3-三氟甲基苄基磺酸酯、4-三氟甲基苄基磺酸酯、3，5- 二氯苄基磺酸酯、3，5- 二-三氟甲基苄基磺酸酯、4-甲基苄基磺酸酯、4-叔丁基苄基磺酸酯、I -萘基乙基磺酸酯、2-吡啶基甲基磺酸酯、3-批啶基甲基磺酸酯、4-吡啶基甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
78.—种制备下式化合物产物的方法
79.依据权利要求78的方法，其中所述碳酸盐碱是1(20)3。
80.依据权利要求78的方法，其中X是氢。
81.依据权利要求78的方法，其还包括使下式起始原料化合物
82.依据权利要求81的方法，其中所述有效形成第二种中间体化合物的条件包括使起始原料化合物与苯硫酚反应。
全文摘要
本发明涉及制备δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物方法，所述方法包括在有效产生δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理第一种中间体化合物。本发明另一方面涉及制备大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的方法，所述方法包括在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下，在有效形成大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的条件下，使第一种起始化合物与第二种起始化合物反应。本发明还涉及式(I)化合物，其中R8、R9和R10相同或不同并且独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卤代，且R1、R2和R3在本文定义。
文档编号C07C47/56GK102766128SQ20121021438
公开日2012年11月7日 申请日期2006年9月28日 优先权日2005年9月29日
发明者A.J.哈伯肖, B.J.保罗, B.比奥拉托, D.C.伯迪克, F.乔斯, H.梅克勒, M.A.海勒, S.J.科利尔 申请人:阿尔巴尼分子研究公司