一种阿加曲班的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种凝血酶抑制剂阿加曲班的制备方法，属于医药领域。一种阿加曲班的制备方法，包括以下步骤制备：第一步：硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合；第二步将第一步反应物水解、氢化、水合得到阿加曲班；其特征在于，第一步反应在pH9～12溶液中进行，硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合投料的重量比为1∶1～1.5。
【专利说明】—种阿加曲班的制备方法【技术领域】:
[0001]木发明涉及一种凝血酶抑制剂阿加曲班的制备方法，属于医药领域。
[0002]发明背景:
[0003]阿加曲班，中文化学名:(2R,4R)-4-甲基-1_[N_((R，S)_3_甲基_1，2，3，4_四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，用于肝素诱发的血小板减少和血栓综合症。由日本三菱制药株式会社生产，是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗。现有技术采用4-甲基哌啶为起始原料，先制备中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌卩定甲酸乙酯,再用硝基和t-BOC保护氨基的L-精氨酸缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，经水解、氢化、水合得到阿加曲班。该方法工艺步骤多，复杂，操作难度大。
【发明内容】
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[0004]本发明的主要目的是提供了一种简单易行，适于工业化生产的阿加曲班的制备方法。
[0005]本发明的技术方案是:
[0006]本发明的有益效果是提供了一种适于工业化大生产的阿加曲班的制备方法。
[0007]一种阿加曲班的制备方法，包括以下步骤制备:第一步:硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合；第二步将第一步反应物水解、氢化、水合得到阿加曲班；其特征在于，第一步反应在PH9~12溶液中进行，硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合投料的重量比为1:1~1.5。
[0008]本发明的有益效果是提供了一种适于工业化大生产的阿加曲班的制备方法。
[0009]实施例1与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合
[0010](I)制备硝基L-精氨酸的水溶液:将无水碳酸钾1.6kg，加入反应釜中，加10升水搅拌溶解，加入硝基L-精氨酸3kg，55°C左右加热溶解，降至室温备用。
[0011](2)制备3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氢呋喃溶液:将3kg 3-甲基_8_喹啉磺酰氯溶解在35升四氢呋喃中，搅拌均匀。
[0012](3)在搅拌状态，将3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氢呋喃溶液缓慢加入硝基L-精氨酸的水溶液中，控制滴加速度约每分钟I升，滴加完毕后继续搅拌反应。
[0013](4)用盐酸调节pH2.5左右，加氯化钾7kg，搅拌，分出有机层，蒸出四氢呋喃，得缩合物。收率56%。
[0014]实施例2与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合
[0015](I)制备硝基L-精氨酸的水溶液:将无水碳酸钾1.6kg，加入反应釜中，加10升水搅拌溶解，加入硝基L-精氨酸3kg，55°C左右加热溶解，降至室温备用。
[0016](2)制备3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氢呋喃溶液:将4.5kg 3_甲基_8_喹啉磺酰氯溶解在35升四氢呋喃中，搅拌均匀。
[0017](3)在搅拌状态，将3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氢呋喃溶液缓慢加入硝基L-精氨酸的水溶液中，控制滴加速度约每分钟I升，滴加完毕后继续搅拌反应。
[0018](4)用盐酸调节pH2.5左右，加氯化钾7kg，搅拌，分出有机层，蒸出四氢呋喃，得缩合物。收率62%。
【权利要求】
1.一种阿加曲班的制备方法，包括以下步骤制备:第一步:硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合；第二步将第一步反应物水解、氢化、水合得到阿加曲班；其特征在于，第一步反应在PH9~12溶液中进行，硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰 氯缩合投料的重量比为1:1~1.5。
【文档编号】C07K5/068GK103509084SQ201210218552
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月27日 优先权日:2012年6月27日
【发明者】蔡华军 申请人:威海威太医药技术开发有限公司