专利名称：西罗莫司四唑衍生物的“一锅法”合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及雷帕霉素类似物合成的新方法。这些类似物可应用于抗增生和免疫调节。
背景技术：
引言西罗莫司(sirolimus)正如莫埃(复活节岛当地守护神或者当地巨型石像)俯视看到的那样，1964年一位加拿大探险者挖掘到一种真菌，它分泌一种能够强有力抑制免疫反应、抗真菌和抗细胞增殖的分子。这种真菌从复活节岛到加拿大的实验室，最后到了 Suren Sehga手里，1972年他阐明了这种纯化过的真菌(吸水链霉菌)化合物的特性。但是这项工作被迫停止了，成为由于公司优先权的牺牲品。Sehgal于1987年重新开启了这项研究，并且将该化合物开发成免疫抑制剂。如今，雷帕霉素(rapamycin)(以雷帕 努依命名，复活节岛土著人通过这个名字可以了解他们的家乡)被用于降低器官移植的风险和减轻支架(stents)的副作用。同时还作为一种抗癌药被研究。雷帕霉素也叫做西罗莫司(sirolimus),是一种大环三烯抗生素,能够抑制真菌生长，特别能抑制体外和体内白色假丝酵母菌(Baker et al. , 1978; Sehgal, 1975; Sehgal, 1976; Sehgal et al. , 1975; Vezina et al. , 1975).。西罗莫司单独(Surendra, 1989)或西罗莫司和溶血性链球菌制剂(picibanil)结合(Eng，1983)显现出抑抗肿瘤的活性。在1977年，发现在实验模型中西罗莫斯作为免疫抑制剂对过敏脑脊髓炎(多发性硬化症的一种模型)，佐剂性关节炎和风湿性关节炎是有效的(Martel等，1977)还发现西罗莫司可以有效抑制IgE样抗体的形成(Martel等，1977)。西罗莫司的结构见图(VI).ABT-578[40_ 表-(I-四唑基)_ 雷帕霉素](ABT-57[40-印i_(1-tetrazolyl)_rapamycin]如今更多的是以唑他莫司(zotarolimus)为大家所了解。它是从西罗莫司半合成而来的大环内酯三烯抗生素。Zotarolimus和它的前体类似，是T-细胞淋巴细胞扩增的强力抑制剂。Mollison2003年发现唑他莫司(Zotarolimus)在涂覆心血管支架,特别是在药物淋洗的支架(DES' s)以降低心瓣手术后再狭窄方面具有特别的应用(Mollison等，2003)。唑他莫司(Zotarolimus)有两种异构体形式,主要的的是卩比喃异构体(在10位上的6元环异构体；I )，和次要的氧杂环庚烷异构体(在9位的7元环异构体；2)。这两种都是N-I 异构体(Mollison，2000)。许多人已经对雷帕霉素的其它化学修饰进行了尝试。这些化学修饰包括雷帕霉素的单酯和二酯的衍生物(Caufield, 1992)，雷帕霉素的27-肟(Failli，1992a)，雷帕霉素的40氧代类似物(Caufield, 1991)，双环雷帕霉素(Kao, 1992a)，雷帕霉素的二聚物(Kao，1992b)，雷帕霉素的甲硅烷基醚(Failli，1992b)以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(Failli, 1993)。西罗莫司除了其抗真菌，免疫抑制，和抗癌活性之外，在动物模型中能降低动物新、内膜增生，还能降低人类心瓣手术后再狭窄的速率。西罗莫司也表现出抗炎作用，这种特性支持了它被选择为风湿性关节炎治疗的药物。在临床试验中发现，涂覆了西罗莫司类似物比如依维莫司(everolimus)和唑他莫司(zotarolimus),特别是唑他莫司(zotarolimus),的支架能够有效防止心瓣手术后的再狭窄。支架和其它可植入的医疗装置支架用来治疗各种脉管和血管直径的严重缩小的疾病，特别是动脉粥样硬化症，并且经常在修复血管或打通冠状动脉手术后被用到。支架虽然经常用在动脉中，它也用在其它结构，比如静脉、胆管、食道、气管、大支气管、尿管和尿道。支架是英国的牙科医生Charles Stent 于 1845-1901 年之间的发明。虽然血管支架可以有效治疗有害的内腔收缩，但作为一个医学界讽刺的事例，它也冒着会重新造成它所要治疗的疾病的风险。支架会导致内腔里的厚内皮组织生长一新内膜。虽然这种生长程度各不相同，但新内膜能生长导致内腔血管闭塞，即心瓣手术后的再狭窄一个类型。
权利要求
1.一种制备结构式V的分子的方法，
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(a)是在单一锅中进行的。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于，与结构式IV的分子发生的反应是在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基咪唑或者4-二甲基氨基吡啶存在下进行的。
4.一种组合物包括结构式V的分子
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括重量百分比为0.1%，、0. 2%, 0. 5% 或 I. 0% 的 3，5- 二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)。
全文摘要
本发明公开了一步一锅法大规模制备唑他莫司(zotarolimus)和其它雷帕霉素衍生物的方法，本方法改进了现有的合成方法。在一个实施方式中，干燥的雷帕霉素溶解在乙酸异丙酯中。在冷却并加入2,6-二甲基吡啶后，在-30℃缓慢加入三氟甲磺酸酐。过滤除去盐。加入四唑，接着加入二异丙基乙胺。在室温保温后，浓缩产物并在硅胶柱上纯化，用THF/庚烷洗脱。收集产物，浓缩，用丙酮/庚烷柱纯化。将固体溶解在丙酮中，用丁基化的羟基甲苯处理，然后浓缩溶液。该过程用丙酮重复2次，以除去溶剂。在干燥前加入至少一种稳定剂如0.5%BHT。
文档编号C07D498/18GK102746321SQ20121023994
公开日2012年10月24日 申请日期2006年12月12日 优先权日2005年12月14日
发明者彼得·邦, 桑杰·凯伯克, 楚龙·肖, 沙莎·彼得, 陈勇, 马达普·大隆 申请人:艾博特公司