专利名称：一种阿齐沙坦的制备方法
技术领域：
本发明属于治疗高血压药物的制备领域，特别涉及ー种阿齐沙坦的制备方法。
背景技术：
阿齐沙坦是ー款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。根据著名的药物情报机构Thomson Reuters Pharma的预测,该药物2016年的年销售额会超过3亿美元,该中间体还可以用于坎地沙坦，阿奇沙坦酯等药物的合成，市场上对该类中间体的需求日益増大。是合成包括盐酸法舒地尔等多种药物的重要中间体，并且其在抗氧剂、发泡剂、化妆品，乳化剤，含能材料等方面有广泛应用，具有很大的市场潜カ。1996年US5583141专利报道采用阿奇沙坦甲酯作为原料，经过最后ー步水解，直接得到阿奇沙坦，但是具体方法，及其之前的具体エ艺，没有公布。2006年的 PCT2006015134专利报道以2-羧基-3-硝基-甲酸甲酯为原料，经过酰化，还原，关环三步，合成中间体1_[ (2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯；该专利采用的エ艺与上ー篇类似，在第一歩中使用的ニ氯亚砜，和第二步中使用了叠氮化钠，都属于较为危险的化工原料，在使用中増加了生产的的危险性，不利于エ业的安全。2011年的PCT2011145100专利报道用3-硝基邻苯ニ甲酸作为起始原料，经过酯化，酰化，重排，烷基化，脱保护，还原，关环等七步反应，合成中间体1_[ (2' -氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯；该专利涉及的路线较长，エ艺周期长，原料种类多，合成成本高，收率较低，特别是对于第二步中使用的ニ氯亚砜，和第三步中使用的叠氮化钠，属于较为危险的化工原料，在使用中増加了生产的危险性，不利于エ业的安全。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供ー种阿齐沙坦的制备方法，该方法的エ艺路线短，生产周期短，合成成本低，避免了ニ氯亚砜和叠氮化钠等危险品的使用，安全可靠；得到的产品纯度高，为98. (T99. 5%。本发明的ー种阿齐沙坦的制备方法，包括(I)こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯按摩尔比I: f 1:3将2，3- ニ氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四こ酷溶解到醋酸中，于2(T30°C加入四丁基氟化铵，加热回流反应1(T16小时后冷却至室温，然后蒸去溶剂醋酸，将得到的粗产品用水打浆过滤，固体用こ醇重结晶，干燥，得到こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酷；(2) 2-氰基-4'-溴甲基联苯的合成将2-氰基-4 '-甲基联苯溶于ニ氯甲烷中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下搅拌4-8小时，反应结束后，经水洗、蒸馏、石油醚打浆，然后过滤、干燥，得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，该粗品无需进行进ー步纯化；(3)1-[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的合成按摩尔比I: f 1:2将上述こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯和2-氰基-4' _溴甲基联苯溶解到こ醇中，加入碳酸钾，回流8 16小时，然后蒸掉こ醇、加水打浆，再过滤、用こ醇重结晶得到1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酷；(4)将上述1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流1(T16小时后冷却，然后加入氢氧化钠，再于2(T30°C加入氯甲酸こ酷，加热回流8 16小时后冷却析出固体，最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯；(5)将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌12-16小 吋，于冰水浴下调节PH值为2-4后过滤，最后用こ醇重结晶得到白色晶体，即为阿齐沙坦，纯度为98 99%。步骤(I)中所述的四丁基氟化铵的用量为2，3_ ニ氨基苯甲酸甲酯摩尔量的5 20%。步骤(2)中所述的N-溴代琥珀酰亚胺与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为I 2:I。步骤(3)中所述的碳酸钾与こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为T5: I。步骤(4)中所述的盐酸羟胺与1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为4 8: I。步骤(4)中所述的加热回流1(T16小时前所加入的氢氧化钠与1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为4 8:1。步骤(4)中所述的四丁基氟化铵的用量为1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯摩尔量的5-20%。步骤(4)中所述的加热回流1(T16小时后所加入的氢氧化钠与1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为1:1 ;氯甲酸こ酯与1-[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为1:1。步骤(5)中所述的氢氧化锂水溶液的质量浓度为20%,氢氧化锂水溶液中氢氧化锂的含量为阿奇沙坦甲酯摩尔量的2飞倍。步骤(5)中所述的调节pH值为采用稀盐酸调节。本发明的合成路线如下
权利要求
1.一种阿齐沙坦的制备方法，包括 (1)按摩尔比I:f 1:3将2，3-二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中，于2(T30°C加入四丁基氟化铵，加热回流反应1(Γ16小时后冷却至室温，然后蒸去醋酸，将得到的粗产品用水打浆过滤，最后用乙醇重结晶、干燥，得到乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯； (2)将2-氰基-4'-甲基联苯溶于二氯甲烷中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下搅拌4-8小时，反应结束后，经水洗、蒸馏、石油醚打浆，然后过滤、干燥，得到2-氰基-4' _溴甲基联苯； (3)按摩尔比I:f 1:2将上述乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯和2-氰基-4'-溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，加热回流8 16小时，然后蒸掉乙醇、加水打浆，再过滤、用乙醇重结晶得到1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯； (4)将上述1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流1(Γ16小时后冷却，然后加入氢氧化钠，再于2(T30°C加入氯甲酸乙酯，加热回流8 16小时后冷却析出固体，最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯； (5)将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌12-16小时，于冰水浴下调节PH值为2-4后过滤，最后用乙醇重结晶，得到阿齐沙坦。
2.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的四丁基氟化铵的用量为2，3- 二氨基苯甲酸甲酯摩尔量的5 20%。
3.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的N-溴代琥珀酰亚胺与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为广2:1。
4.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的碳酸钾与乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为:Γ5:1。
5.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的盐酸羟胺与1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为4 8:1。
6.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的加热回流10 16小时前所加入的氢氧化钠与1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为Γ8: I。
7.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的四丁基氟化铵的用量为1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯摩尔量的5-20%。
8.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的加热回流1(Γ16小时后所加入的氢氧化钠与1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为1:1 ;氯甲酸乙酯与1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述的氢氧化锂水溶液的质量浓度为20%，氢氧化锂水溶液中氢氧化锂的含量为阿奇沙坦甲酯摩尔量的2飞倍。
10.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述的调节pH值 为采用稀盐酸调节。
全文摘要
本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法，包括(1)制备乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯；(2)制备2-氰基-4′-溴甲基联苯；(3)将上述乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯和2-氰基-4′-溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，反应得到1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯；(4)将上述1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流后冷却，加入氢氧化钠、氯甲酸乙酯，加热回流得到阿奇沙坦甲酯；(5)将上述阿奇沙坦甲酯水解即可。本发明的工艺路线短，收率高，安全可靠；本发明得到的阿齐沙坦的纯度高。
文档编号C07D413/10GK102766138SQ20121025440
公开日2012年11月7日 申请日期2012年7月23日 优先权日2012年7月23日
发明者陈林 申请人:上海凯谱林医药开发有限公司