专利名称：拉科酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗癫痫和神经性疼痛的拉科酰胺的制备方法，具体涉及ー种提高了纯度和收率的拉科酰胺的改进的制备方法。
背景技术：
拉科酰胺(lacosamide)，化学名为(R)_2_こ酰胺基-N-苄基_3_甲氧基丙酰胺，系比利时UCB公司开发的新型N-甲基-D-门冬氨酸受体甘氨酸结合位点拮抗剂，临床上主要用于糖尿病性神经痛和成年癫痫患者部分癫痫发作的辅助治疗。本品系新型功能性氨基酸抗惊厥药物，具有双重抗惊厥作用，可选择性促进钠离子通道缓慢失活，并调控塌陷反应介导蛋白，从而延缓甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病神经性疼痛。拉科酰胺于2008年8 月和10月先后在欧盟和美国批准上市，商品名Vimpat。拉科酰胺有两种剂型获准上市薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射剂(10mg/ml，20ml/支)，临床研究表明，其与其它抗惊厥药相比耐受性更好，不良反应(如嗜睡及认知和行为障碍)更轻。文献上公布了四种拉科酰胺的合成方法第一种方法包括将D-丝氨酸经苄氧羰基保护、碘甲烷甲基化、酷水解、酰胺化、去保护、N-こ酰化制得(R)-2-こ酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)，总收率约46% ;或先酰胺化后甲基化，总收率约52%。此法反应步骤较多，异构体纯度97%以上，试剂成本高，反应条件苛刻，且副产物较多，必须经柱色谱纯化，异构体纯度达不到要求。第二种方法包括N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸经硫酸ニ甲酯甲基化、氯甲酸异丁酯活化后生成(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，再经过脱保护、N-こ酰化制得拉科酰胺，总收率约5%。此法总收率较低，制备(R) _2_叔丁氧擬基氨基-3-甲氧基-N-节基丙酸胺时副广物多，用氯仿正己烧(I : 9)重结晶后纯度97. 3%，但纯化收率仅14. 4%，不宜于エ业化生产(马银玲，赵鋒，张恺，刘磊娜，杜玉民.拉科酰胺的合成.中国医药エ业杂志.Chinese Journal of Pharmaceu ticals2009,40(9) ;P641-643)。第三种方法包括将D-丝氨酸与こ酸酐反应生成酰胺，再经氯甲酸异丁酯活化，在碱性条件(如N-甲基吗啉)下与苄胺缩合，氧化银和碘甲烷甲基化制得，总收率约20%。此法合成路线简单，但试剂昂贵，不适于エ业化生产，且产品部分外消旋化(约25%)。第四种方法包括D-丝氨酸甲酯在ニこ氧基三苯膦催化下环合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酷，再经N-こ酰化、开环、酷水解，最后与苄胺反应制得，总收率低于10%。此法操作繁琐、成本较高，总收率低。综上所述，现有的拉科酰胺制备方法所存在的问题主要是拉科酰胺光学纯度达不到要求并且收率低。因此，目前迫切需要一种提高拉科酰胺纯度和收率的改进的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供ー种制备拉科酰胺的方法。本发明的另ー目的是提供一种制备包含拉科酰胺的药物组合物的方法。
本发明所提供的制备拉科酰胺的方法包括以下步骤(a)使式I化合物发生酰胺化反应，
权利要求
1.一种制备拉科酰胺的方法，所述方法包括以下步骤 (a)使式I化合物发生酰胺化反应，
2.如权利要求I所述的方法，其中步骤(a)中的所述酰胺化反应使用氯甲酸异丁酯作为催化剂。
3.如权利要求I所述的方法，其中步骤(a)中的所述酰胺化反应使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和异丙醇；优选二氯甲烷。
4.如权利要求I所述的方法，其中步骤(a)中的所述酰胺化反应在碱存在的条件下进行，优选地所述碱选自N-甲基吗啉和三乙胺，优选N-甲基吗啉。
5.如权利要求I所述的方法，其中所述N-保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基和芴甲氧羰基；优选地，所述N-保护基为苄氧羰基，所述苄氧羰基通过钼催化下加氢的方法除去；优选地，所述N-保护基为芴甲氧羰基，所述芴甲氧羰基通过硅胶催化法除去；优选地，所述N-保护基为叔丁氧羰基，所述叔丁氧羰基通过无机酸水解法除去，所述无机酸为三氟乙酸和盐酸，优选盐酸、浓盐酸。
6.如权利要求I所述的方法，其中步骤(c)中的所述酰化反应的酰化试剂选自乙酸酐、乙酸和乙酰氯，优选乙酸酐。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括通过结晶从最终反应混合物中分尚出拉科酰胺。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述结晶是在混合溶剂中进行的，所述混合溶剂为乙醚和正己烷的混合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中乙醚和正己烷的体积比为I: 2。
10.通过下述步骤制备包含拉科酰胺的药物组合物的方法(a)通过前述权利要求任一项制备拉科酰胺，和 (b)将拉科酰胺与药学上可接受的辅料制备成片剂或胶囊剂。
全文摘要
本发明公开了一种制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的方法。本发明所述的方法通过控制各步骤的温度条件而提高了拉科酰胺的纯度和收率。本发明的方法路线合理、工艺操作简单、条件控制明确。
文档编号C07C237/22GK102816083SQ201210266258
公开日2012年12月12日 申请日期2012年7月30日 优先权日2012年7月30日
发明者刘忠锋, 张秀生, 苏忆君, 蔡佩珍 申请人:永光制药有限公司