一种手性双环[n.3.1]化合物的催化不对称合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种利用手性铜催化剂催化的炔丙基化合物和环状烯胺的不对称[3+3]环加成反应来合成手性双环[n.3.1]类化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N-三齿配体在醇类溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成[3.2.1]、[3.3.1]、[4.3.1]等双环桥烃产物，取得了最高>98:2的非对映选择性以及98%的对映体过量百分数。本发明具有操作简单，原料易得，底物适用范围广，非对映及对映选择性高等特点。
【专利说明】—种手性双环[η.3.1]化合物的催化不对称合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种手性双环[η.3.1]化合物的催化不对称合成新方法，具体包括炔丙基类化合物与环状烯胺的催化不对称[3+3]环加成反应合成手性双环[η.3.1]化合物，及用于该反应的手性铜催化剂的制备。
【背景技术】
[0002]双环[η.3.1]化合物是许多活性天然产物及其代谢产物的重要结构单元[(a) Paquette, L.; Schaefer, A.G.; Springer, J.P.Tetrahedron 1987, 43, 5567.(b)Gustafson, K.R.; Blunt, J.W.;Munroj M.H.G.;Fuller, R.W.;McKee, R.C.; Cardellinaj J.H.1.; McMahon, J.N.; Craggj G.M.; Boyd, M.R.Tetrahedron, 1992，48，10093.(c)Nagaokaj H.; Shibuya, K.; Yamadaj Y.Tetrahedron 1994，50，661.(d) Olmoj LR.V.; Si Ivaj M.-F.; Rodrigues Foj E.; Vieira, P.C.; Fernandes, J.B.; Pinheiroj A.L.; Vilelaj E.F.Phytochemistry 1997，44，1157.(e)Shi，J._G.;Shi, Y.-P.; Jiaj Z.-J.Phystochemi stry 1997，45，343.(f) Fukuyama,Y.;Kuwayamaj A.;Minamij H.Chem.Pharm.Bul 1.1997，45，947.(g) Govindachari，T.R.; Kumarij G.N.Phytochemistry1998，47，1423.(h)Fukuyama,Y.;Minami,H.;Kuwayamaj A.Phytochemistry1998，49，853.(i)Hu，L.-H.;Sim，K.-Y.Tetrahedron 2000, 56, 1379.],许多倍半萜烯类化合物的生物合成过程也通常会涉及到[η.3.1]双环化合物的形成和转化[(a)Shrikrishnaj A.; Vi jaykumar, D.J.Chem.Soc., PerkinTrans.11999, 1265.(b) Aleuj J.; Hernandez-Galan, R.;Hanson, J.R.; Hitchcock，P.B.; Collado, 1.G.J.Chem.Soc., PerkinTrans.11999，727.]。由于双环[η.3.1]化合物的重要性，化学家们已经探索了合成这类化合物的多种方法[(a)Filippini, Μ.-H.; Rodriguez, J.Chem.Rev.1999，99，27.(b) Butkusj E.Synlett2001, 1827.(c) Avendanoj C.; Menendezj J.C.Curr.0rg.Synth.2004，1，65.(d) Kingston, D.G.1.; Jagtapj P.G.; Yuan, H.; Sa`malaj L.Prog.Synth.0rg.Nat.Prod.2002，84，53 ; (e) Ruiz，M.; Lopez-Alvaradoj P.; Giorgij G.;Menendez, J.C.Chem.Soc.Rev.2011，40，3445.]。由于在合成此类化合物的过程中会涉及到多个手性中心的形成，这对反应的立体和区域选择性等都提出了很高的要求。使用手性试剂或手性有机催化剂是目前获得手性双环[η.3.1]类化合物的基本途径。但这些方法需要化学计量的手性试剂或高载量的手性有机催化剂[(a)Barluenga，J.; Ballesteros, A.; Santamaria, J.; Bernardo de la Ruaj R.; Rubio, El; Tomas, M.J.Am.Chem.Soc.2000，122，12874.(b) Barluengaj J.; Ballesteros, A.; Bernardo de la Ruaj R.; Santamariaj J.; Rubio, E.;Tomas, M.J.Am.Chem.Soc.2003，125，1834.(c) Caoj X.-L.; Sun, X.-L.; Kang, Y_B.; Tang, Y.0rg.Lett.2007, 9, 4151.(d) Bertelsenj S.; Johansen, R.L.; Jorgensen, K.A.Chem.Commun.2008，3016.(e) Caoj C.-L ; Zhou, Y.-Y.; Zhou, J.; Sun, X.-L.; Tang, Y.; Li，Y.-X.;L，G.-Y.;Sun, J.Chem.Eur.J.2009，15，11384.](通常在 20mol% 以上)，且反应的立体和区域选择性也常常不尽如人意，从经济性、选择性及合成效率等方面还存在很大缺陷。因此，发展新的不对称催化过程，高立体选择性和对映选择性地构建手性双环[η.3.1]化合物具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种通过铜催化的炔丙基类化合物与环状烯胺的不对称[3+3]环加成反应来合成手性双环[η.3.1]化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，立体选择性和对映选择性高等特点。
[0004]本发明的另一目的是提供用于上述反应的手性铜催化剂和手性P，N, N-配体。
[0005]本发明所涉及的手性双环[η.3.1]化合物具有以下结构:
[0006]
【权利要求】
1.一种手性双环[η.3.1]化合物的催化不对称合成方法，其特征在于:以手性铜催化剂催化炔丙基类化合物和环状烯胺的不对称[3+3]环加成反应来合成手性双环[η.3.1]桥烃化合物。
2.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:反应的手性铜催化剂体系由铜盐和手性P，N, N-配体在醇类溶剂中反应制备，铜盐与手性P，N, N-配体的摩尔比在10:1至1:10之间； 醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，优选为甲醇、乙醇。
3.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:所述的手性双环[η.3.1]桥烃化合物具有以下结构之一:
4.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:所述的炔丙基类化合物具有以下结构:
5.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:所述的环状烯胺具有以下结构:
6.按照权利要求2所述合成方法，其特征在于:所述的铜盐为二价铜盐如水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜等，和一价铜盐如醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮等中的一种或二种以上。
7.按照权利要求2所述合成方法，其特征在于:所述的手性P，N,N- 配体具有以下结构特征:r9 -Rj1
8.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:所述的手性铜催化剂相对于炔丙基类化合物IV的用量在0.01-100mol%间。
9.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:所述的催化反应，其反应条件如下: 温度:-78-200° C，优选反应温度在室温(20-25° C)或40° C;溶剂:质子性溶剂，优选为甲醇和/或乙醇； 压力:0-100大气压，优选为常压； 时间:>0.1小时，优选反应时间为12小时。
10.按照权利要求1所述合成方法，其特征在于:所述的催化反应，可以不添加或添加碱，包括各种无机碱或有机碱，碱添加剂的摩尔量为底物炔丙基类化合物的0-10倍。
【文档编号】C07C37/20GK103570513SQ201210277566
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年8月7日 优先权日:2012年8月7日
【发明者】胡向平, 张 成 申请人:中国科学院大连化学物理研究所