专利名称：作为阿片受体调节剂的新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型阿片受体调节剂。本发明还涉及制备这样的化合物、含有它们的药用组合物的方法以及它们在治疗阿片介导的疾病中的用途。
背景技术：
阿片受体在二十世纪七十年代中期得到鉴定，并很快被归为三种受体亚群、S和K)。最近已将最初的三种类型受体进一步分为几个亚型。也已经知道所述阿片受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。与生理上更加有关的是下列被充分确立的事实，即在许多哺乳类动物包括人的整个中枢和外周神经系统中发现阿片受体，并且各个受体的调节可以产生许多不同的，合乎需要的和不合乎需要的生物效应(D. S. Fries,“(镇痛药)Analgesics”,在(药物化学原理)Principles of Medicinal Chemistry,第 4版；ff. 0. Foye, T. L. Lemke 和 D. A. Williams 编著；ffilliams 和 Wilkins !Baltimore, Md.，1995 ;第 247-269 页；J. V. Aldrich, “ (镇痛药)Analgesics”, (Burger，s 药物化学和药物发现)Burger，s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第 5 版，第 3 卷(治疗药物)Therapeutic Agents, John ffiley&Sons, Inc. , 1996,第 321-441 页)。在最近的一篇文献中，已报道了阿片受体亚型的异源二聚作用的可能性，然而尚未确定其各自的生理应答(Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien, “(阿片受体用于新型胃肠药物开发的革巴点)0pioid receptors Targets for new gastrointestinal drug development，，,DrugDevelopment 2000,第 2O3-238 页)。阿片样物质调节剂的偶联生物学效应已经导致许多有用的药物的产生。最有意义的是许多具有中枢作用的U阿片受体激动调节剂作为镇痛药上市以便减轻疼痛(例如吗啡)，以及具有外周作用的U激动剂的出现以便调节能动性(例如洛哌丁胺)。最近，临床研究继续评价选择性S和K调节剂以及具有联合亚型调节作用的化合物的药用功效。可以预见，这样的探索可以导致具有新效用的药物或者与目前现有药物相比具有最小副作用(例如吗啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潜在的成瘾性)的药物产生。一些新的最近正在评价选择性或混合型阿片调节剂的胃肠领域包括对于各种腹泻综合征、动力障碍(术后肠梗阻、便秘)以及内脏痛(手术后疼痛、肠易激惹综合征以及炎性肠疾病)的潜在性治疗作用(Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien,“(阿片受体用于新型胃肠药物开发的革巴点)0pioid receptors Targets for new gastrointestinal drug development，，DrugDevelopment, 2000,第 203-238 页)。
大约在阿片受体被鉴定的同时，也鉴定了脑啡肽为一组内源性阿片配体(D. S. Fries, “(镇痛药)Analgesics”，在(药物化学原理)Principles of MedicinalChemistry,第 4 版；ff. 0. Foye ；T. L. . Lemke 和 D. A. Williams 编著；ffilliams and Wilkins Baltimore, Md. , 1995 ;第247-269页)。Schiller发现将原始五肽脑啡肽截短成为简单的二肽产生一系列保留阿片样物质活性的化合物(Schiller，P. WO 96/06855)。然而，对于这样的化合物，可提及的一种潜在缺点是它们所固有的不稳定性(P.W. Schiller等，Int.J. Pept. Protein Res. 1993,41 (3)，第 313-316 页)。最近公开了一系列含有杂芳族或杂脂族核的阿片样物质假肽，然而，据报道所述系列化合物显示具有与Schiller著作中所述不同的功能模式(L. H. Lazarus等，Peptides2000, 21, H 1663-1671 页)。最近，Wentland等报道了关于吗啡相关结构的工作，其中制备出吗啡的羧酰胺衍生物及其类似物(M. P. Wentland 等，Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11,第 1717-1721 页；M. P. Wentland 等，Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11,第 623-626 页)。Wentlan·d 发现用伯羧酰胺取代所述吗啡相关结构的苯酚部分导致其活性从相同活性直到降低活性40倍，这依所述阿片受体和所述羧酰胺而定。这也表明在羧酰胺上任何另外的N-取代明显降低所需的结合活性。本发明化合物以前没有公开过并且相信通过提供改进的药理活性可以提供优于相关化合物的优点。希望所述阿片受体调节剂包括激动剂或拮抗剂可以用于治疗和预防许多哺乳动物疾病，例如疼痛和肠胃紊乱例如腹泻综合征、动力障碍包括手术后肠梗阻和便秘，以及内脏痛包括手术后疼痛、肠易激惹综合征和炎性肠疾病。本发明的一个目的是提供阿片受体调节剂。本发明的另一个目的是提供阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂。本发明的一个目的是提供阿片受体配体，所述配体对于每一种类型的阿片受体U、S和K具有选择性。本发明的另一个目的是提供同时调节两种或三种阿片受体类型U、S和K的阿片受体配体。本发明的一个目的是提供也用作制备新的阿片受体调节剂的中间体的某些本发明化合物。提供治疗或缓解由阿片受体介导的疾病的方法也是本发明的目的。本发明的目的还包括提供含有用作阿片受体调节剂的本发明化合物的有用的药用组合物。发明概述本发明涉及式(I)的化合物和它们的药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐
R23
-kRa Rb式(I)其中
R1选自氢、C^6烷基、环烷基、杂环基、芳基(C1J烷基和杂芳基(C」烷基；其中芳基(Cu)烧基的芳基任选地桐合于杂环基或环烧基；和其中R1的所述环烧基和杂环基用Cu烧基、轻基(CV6)烧基、Cu烧氧基、轻基、氰1基、氣基、Cu烧基氣基、(Cu烧基)2氣基、齒素、竣基、芳基(Cu)烧氧基擬基、Cu烧氧基擬基、氣基擬基、C1^烧基氣基擬基、(C^6烧基)2氣基擬基或氣基横酸基任选取代；和其中R1的Cu烷基用1-3个独立选自C^6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰1基、氣基、C1^烧基氣基、(C^6烧基)2氣基、齒素和竣基的取代基任选取代；和其中芳基(C1J烷基与杂芳基(C1J烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代(^_6烷基、羟基(Cu)烷基、CV6烷氧基、芳基(CV6)烷基、芳基(CV6)烧氧基、芳基、被Cu烧基任选取代的杂芳基、环烧基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、环烧
氧基、杂环氧基、氣基、Cu烧基氣基、(Cp6烧基)2氣基、C3_6环烧基氣基擬基、轻基(Cu)烧基氨基羰基、其中芳基用羧基或Cu烷氧基羰基任选取代的芳基氨基羰基、杂环基羰基、羧基、Cu烧氧基擬基、Cu烧基擬基、CV6烧基擬基氣基、氣基擬基、Cu烧基氣基擬基、(C1^烧基)2氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或羟基；R2选自氢、C1^8烷基、羟基(Cu)烷基、芳基(Cp6)烷氧基(CV6)烷基或芳基(Cu)烧基;其中R2的含芳基取代基的芳基部分用1-2个独立选自Cp6烷基、CV6烷氧基、羟基、氣基、C^6烧基氣基、(C1^烧基)2氣基、氣基擬基、C^6烧基氣基擬基、(C^6烧基)2氣基擬基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代，和其中芳基的烷基与烷氧基取代基用羟基、氨基、C1^6烷基氨基、((V6烷基)2氨基或芳基任选取代；A选自用R3和R5任选取代的芳基、环系统a-1、a-2、a~3和a-4 ；
R5
^Vr3 W3 W ^r3
A-BD-E KN-O.N--N
'，^R5
a-1a*2a-3a-4其中A-B 选自 N-C、C-N、N-N 和 C_C ；D-E 选自 O-C、S-C 和 0_N ；R3为1-2个独立选自Cp6烷基、芳基、芳基(C1J烷基、芳基(C2_6)链烯基、芳基(c2_6)链炔基、杂芳基、杂芳基(Cp6)烷基、杂芳基(c2_6)链烯基、杂芳基(c2_6)链炔基、氨基、C1^6烷基氨基、(Cu烷基)2氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基和卤素的取代基;其中R3的芳基和杂芳基部分用1-5个独立选自C^6烷基、羟基(C1J烷基、C^6烷氧基、芳基(C1J烷基、芳基((V6)烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基((V6)烷基、杂芳基((V6)烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基、C^6烷基氨基、((V6烷基)2氨基、羧基(Cu)烧基氣基、竣基、C1^烧基擬基、C^6烧氧基擬基、C^6烧基擬基氣基、氣基擬基、C^6烧基氣基擬基、(Cu烧基)2氣基擬基、竣基(Cu)烧基氣基擬基、氛基、齒素、二氣甲基、二氟甲氧基、羟基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷基磺酰基氨基、-C (O) -NH-CH (-Rc) -C (0) -NH2和C^6烧基的取代基任选取代；其中R3的CV6烷基用选自羟基、羧基、C1^4烷氧基羰基、氨基、C1^6烷基氨基、(Cp6烷基)2氨基、氨基羰基、(Cy)烷基氨基羰基、二(C1J烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基(Cy)烷氧基和杂芳基(C1J烷氧基的取代基任选取代；Re选自氢、CV6烷基、C^6烷基羰基、Cu烷氧基羰基、CV6烷基羰基氨基、芳基(CV6)烷基、杂芳基(C1J烷基、芳基和杂芳基；R4为芳基或杂芳基；其中R4用1-5个独立选自基团R41的取代基任选取代；其中R41为(C卜6)烷基、(C卜6)烷氧基、芳基(C1^6)烷氧基、芳基(CV6)烷基羰氧基、杂芳基(CV6)
烧基擬氧基、杂芳基、轻基、齒素、氣基横酸基、甲酸氣基、氣基擬基、C1^烧基氣基擬基、(C^6烧基)2氣基擬基、杂环基擬基、竣基或氰!基；并且其中CV6烧基用氣基、Cp6烧基氣基或(Cp6烷基)2氨基任选取代；和其中芳基(Cu)烷基羰氧基的芳基部分用1-4个独立选自(Cu)烧基、(C^6)烧氧基、齒素、氛基、氣基和轻基的取代基任选取代；R5为环A中包含的氣原子上的选自氧、C^4烧基和芳基的取代基；R6选自氢和C^6烷基；R7选自氢和C^6烷基；Ra和Rb为独立选自氢和Cu烷基的取代基；或者当Ra和Rb不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮一起形成5-8元单环；L选自O、S和N(Rd);其中Rd为氢、C^6烷基或芳基。本发明也涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐
1R3
R4^ViAl ^sR5
p[日 z 'Rb式⑴其中R1选自氢、C^6烷基、环烷基、杂环基、芳基(C1J烷基和杂芳基(C」烷基；其中当R1为苯基(Cu)烧基时，苯基任选地桐合于杂环基或环烧基；其中当R1为Q_2烷基时，所述CV2烷基用1-2个独立选自C^6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、轻基、氛基、氣基、C^6烧基氣基、(C1^烧基)2氣基、二氣甲基和竣基的取代基任选取代；并且另外，其中当R1为C3_6烷基时，所述C3_6烷基用1-3个独立选自C^6烷氧基、芳基、环烧基、杂环基、轻基、氛基、氣基、Cu烧基氣基、((V6烧基)2氣基、二氣甲基和竣基的取代基任选取代；其中CV2烷基和C3_6烷基的环烷基和杂环基用1-2个独立选自CV6烷基、羟基(CV6)烧基、C^6烧氧基、轻基、氛基、氣基、C^6烧基氣基、(Cu烧基)2氣基、二氣甲基、竣基、芳基(CV6)烧氧基擬基、C^6烧氧基擬基、氣基擬基、C^6烧基氣基擬基、(C1^烧基)2氣基擬基和氨基磺酰基的取代基任选取代；另外，其中R1的环烷基和杂环基用1-2个独立选自CV6烷基、羟基(Cd烷基、CV6烧氧基、轻基、氰1基、氣基、CV6烧基氣基、(Cp6烧基)2氣基、二氣甲基、竣基、芳基(Cu)烧氧基擬基、Cu烧氧基擬基、氣基擬基、CV6烧基氣基擬基、(C1^烧基)2氣基擬基和氣基横酸基的取代基任选取代；另外，其中R1取代基芳基(C1J烷基和杂芳基(C1J烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代=CV6烷基、羟基(CV6)烷基、Cu烷氧基、C6,芳基(CV6)烷基、C6,芳基(Cd烷氧基、c6_1(l芳基、杂芳基(用1-2个独立选自CV4烷基、CV4烧氧基和竣基的取代基任选取代)、环烧基、杂环基、C6_1(l芳氧基、杂芳氧基、环烧氧基、杂环氧基、氣基、Cu烧基氣基、(Cu烧基)2氣基、C3_6环烧基氣基擬基、轻基(Cu)烧基氣基擬基、c6_1(l芳基氨基羰基(其中C6,芳基用羧基或Cy烷氧基羰基任选取代)、杂环基羰基、竣基、C1^烧基擬氧基、C^6烧氧基擬基、C1^烧基擬基、C^6烧基擬基氣基、氣基擬基、C1^烧·基氣基擬基、(C1-S烧基)2氣基擬基、氛基、齒素、二氣甲基、二氣甲氧基和轻基；条件是不多于一个R11取代基选自C6_1(l芳基(CV6)烷基、C6,芳基(Cu)烷氧基、C6,芳基、杂芳基(用1-2个独立选自Cy烷基、Cy烷氧基和羧基的取代基任选取代)、环烧基、杂环基、C6_10芳氧基、杂芳氧基、环烧氧基、C6_10芳基氣基擬基、杂环基擬基和杂环氧基;R2为氢、Cp8烷基、羟基(Cp8)烷基、C6_1Q芳基(CV6)烷氧基(Cd烷基或C6_1Q芳基(C1^8)烧基；其中在R2的含C6_1Q芳基取代基中的C6_1Q芳基用1-2个独立选自CV6烷基、Cu烷氧基、轻基、氣基、C^6烧基氣基、(Cu烧基)2氣基、氣基擬基、C1^烧基氣基擬基、((V6烧基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；和其中芳基的(V6烷基与CV6烷氧基取代基用羟基、氨基、Cu烷基氨基、(C1^6烷基)2氨基或Cu芳基任选取代；A选自用R3和R5任选取代的芳基、环系统a-1、a-2、a~3和a-4 ；
A Wr3 W 會3
A—BD-EF-G^N--N
■’#口R5
3*23*33*4其中A-B 选自 N-C、C-N、N-N 和 C-C ；D-E 选自 O-C、S-C 和 0-N ；F-G 选自 N-O 和 C-O ；R3为1-2个独立选自Cp6烷基、芳基、芳基(C1J烷基、芳基(C2_6)链烯基、芳基(c2_6)链炔基、杂芳基、杂芳基(Cu)烷基、杂芳基(c2_6)链烯基、杂芳基(c2_6)链炔基、氨基、(V6烷基氨基、((^6烷基)2氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基、三氟甲基和卤素的取代基；其中所述芳基、杂芳基和芳基(Cp6)烷基、芳基(C2_6)链烯基、芳基(C2_6)链炔基、杂芳基(C1J烷基、杂芳基(c2_6)链烯基、杂芳基(c2_6)链炔基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基和杂芳氧基的芳基与杂芳基用1-5个氟取代基或1-3个独立选自CV6烷基、羟基(C1J烷基、CV6烷氧基、C6_1(l芳基(Cu)烷基、C6,芳基(C1J烷氧基、c6_1(l芳基、c6_1(l芳氧基、杂芳基(Cu)烷基、杂芳基(C1J烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、C6,芳基氨基、杂芳基氨基、氨基、(V6烷基氨基、(Ch6烷基)2氨基、羧基(Cu)烷基氨基、羧基、Ch6烷基羰基、CV6烷氧基羰基、CV6烧基擬基氣基、氣基擬基、Cu烧基氣基擬基、(Cp6烧基)2氣基擬基、竣基(Cu)烧基氣基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、Ch6烷基磺酰基和CV6烷基磺酰基氨基的取代基任选取代；条件是在R3的芳基或杂芳基部分上不多于一个这样的取代基选自C6,芳基(Cu)烷基、C6,芳基(CV6)烷氧基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳氧基、杂芳基(Cp6)烷基、杂芳基(CV6)烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、C6,芳基氨基和杂芳基氨基；和其中CV6烷基与芳基(Cd烷基和杂芳基(Cd烷基的CV6烷基用选自羟基、羧基、Cj_4烧氧基擬基、氣基、C^6烧基氣基、(C^6烧基)2氣基、氣基擬基、(C^4)烧基氣基擬基、二(Cu)烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基(CV4)烧氧基和杂芳基(Cu)烧氧基的取代基任选取代；R4为C6_1(l芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基PS1唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、批啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并咕唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基的杂芳基；其中R4用1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代用氨基、CV6烷基氨基或((V6烧基)2氣基任选取代的(Cu)烧基；(CV6)烧氧基；苯基(CV6)烧氧基；苯基(Cu)烧基羰氧基，其中所述CV6烷基用氨基任选取代；非稠合的5-元-杂芳基(C1J烷基羰氧基；非桐合的5_兀-杂芳基；轻基；齒素；氣基横酸基；甲酸氣基；氣基擬基；Ci_6烧基氣基擬基，其中Cu烷基用氨基、CV6烷基氨基或(Cu烷基)2氨基任选取代；(Cu烷基)2氨基羰基，其中每一个Cu烧基用氣基、CV6烧基氣基或(Cu烧基)2氣基任选取代；杂环基擬基，其中杂环基为5-7元含氮的环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基或氰基；并且其中苯基(Cu)烧基擬氧基的苯基部分用(CV6)烧基(Cu)烧氧基、齒素、氛基、氣基或轻基任选取代；条件是不多于一个R41为用CV6烧基氣基或(Cu烧基)2氣基取代的(Cu)烧基；氣基横酸基、甲酸氣基、氣基擬基、C^6烧基氣基擬基、((V6烧基)2氣基擬基、杂环基擬基、羟基、羧基或含有苯基-或杂芳基-的取代基；R5为环A氮原子上的选自氢和CV4烷基的取代基；R6为氢或Cp6烷基；R7为氢或Cp6烷基；Ra和Rb独立选自氢、Cu烷基和Cu烷氧基羰基，或者，当RlP Rb每一个不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子结合在一起形成5-8元单环；L选自O、S和N(Rd);其中Rd为氢或C1^烷基。本发明的示例是药学上可接受的载体和任何以上描述的化合物。
本发明也涉及用于生产本发明式(I)化合物和药用组合物及其药物的方法。本发明另外涉及用于治疗阿片介导的疾病例如疼痛和胃肠疾病的方法。确信本发明化合物通过提供改善的药理学分布(profiles)提供优于相关化合物的优点。在下文提供优选化合物的其它具体实施方案。附图
简述图I显示测定大鼠内脏痛觉过敏的方案简图。图2和图3各自表示化合物18在大鼠中对在酵母聚糖后应答于结肠直肠囊膨胀所致痛觉过敏的作用。发明详述本发明的实施方案包括那些其中R1选自氢、(；_6烷基、芳基(Cy)烷基和杂芳基·(C^4)烧基的化合物；其中芳基(C1J烷基和杂芳基(C1J烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的Rn取代基任选取代=CV6烷氧基；用1-2个独立选自CV4烷基、Cy烷氧基和羧基的取代基任选取代的杂芳基；竣基、Cj_4烧氧基擬基、Cj_4烧氧基擬氧基、氣基擬基、Cj_4烧基氣基擬基、C3_6环烧基氣基擬基、轻基(CV6)烧基氣基擬基、C6_1(l芳基氣基擬基，其中C6_1(l芳基用竣基或CV4烧氧基擬基任选取代；杂环基擬基、氛基、齒素、二氣甲氧基或轻基；条件是不多于一个R11为杂芳基(用1-2个Cy烷基取代基任选取代)、C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6_1(l芳基用竣基或Cu烧氧基擬基任选取代；或杂环基擬基。本发明的实施方案包括那些其中R1选自C6_1(l芳基(CV4)烷基、吡啶基(CV4)烷基和呋喃基(CV4)烷基的化合物，其中C6,芳基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的R11取Cu烧氧基、四唑基、竣基、Cu烧氧基擬基、氣基擬基、CV4烧基氣基擬基、C3_6环烧基氣基羰基、羟基(Cy)烷基氨基羰基、C6,芳基氨基羰基，其中C6,芳基用羧基或Cy烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基、氰基、卤素和三氟甲氧基，条件是不多于一个Rn为C6,芳基氣基擬基。本发明的实施方案包括那些其中R1选自苯基(C』烷基、吡啶基(CV3)烷基和呋喃基(CV3)烷基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代烷氧基、四唑基、C3_6环烷基氨基羰基、羟基(C1J烷基氨基羰基、C6_1(i芳基氨基羰基，其中C6,芳基用羧基或Cy烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基、氯、氟、三氟甲氧基、C1^4烷氧基羰基和羧基，条件是不多于一个Rn为C6_1(l芳基氨基羰基。本发明的实施方案包括那些其中R1为苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的Rn取代基任选取代甲氧基、四唑基、环丙基氣基擬基、(2_轻基乙-I-基)氣基擬基、甲氧基擬基、苯基氣基擬基,其中苯基用羧基任选取代；吗啉-4-基羰基和羧基，条件是不多于一个R11为苯基氨基羰基。本发明的实施方案包括那些其中R2为选自氢、Cy烷基、羟基(CV4)烷基和苯基(CV6)烷氧基(CV4)烷基的取代基的化合物；其中所述苯基用1-2个独立选自Ci_3烷基、CV3烷氧基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代。本发明的实施方案包括那些其中R2选自氢和Cy烷基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R2为氢或甲基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中环A为a-1的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中环a-1的A-B选自N_C和0_N的化合物。本发明的实施方案包括那些其中环a-1的A-B为N_C的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R3为1-2个独立选自CV6烷基、卤素和芳基的取代基的化合物，其中芳基用1-3个独立选自齒素、羧基、氨基羰基、Cm烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、Cu烷基氨基和((V3烷基)2氨基的取代基任选取代。本发明的实施方案包括那些其中R3为1-2个独立选自CV3烷基、溴和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3个独立选自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任选取代。本发明的实施方案包括那些其中R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代。本发明的实施方案包括那些其中至少一个R3取代基为苯基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R3为选自甲基和由1-2个独立选自氯和羧基的取代基任选取代的苯基的取代基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R4为用1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的c6_1(l芳基的化合物(CV3)烧基、((V6)烧氧基、苯基(U烧氧基、轻基、齒素、甲酸氣基、氣基擬基、CV6烧基氣基擬基、(Cu烧基)2氣基擬基、杂环基擬基,其中杂环基为5_7兀含氮环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基和氰基，条件是不多于一个R41取代基为甲酸氣基、氣基擬基、CV6烧基氣基擬基、(Cp6烧基)2氣基擬基、杂环基擬基、轻基、竣基或含苯基的取代基。本发明的实施方案包括那些其中R4为用1-3个独立选自以下的R41取代基取代的
苯基的化合物(C』烷基、(CV3)烷氧基、苯基(C』烷氧基、羟基、CV6烷基氨基羰基和氨基擬基，条件是不多于一个R41取代基为氣基擬基、CV6烧基氣基擬基、轻基或含苯基的取代基。本发明的实施方案包括那些其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和苄氧基的取代基任选取代的苯基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个甲基取代基任选取代的苯基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-与6-位用甲基取代基取代的苯基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R5为氢或甲基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R5为氢的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R6为氢或甲基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R6为氢的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R7为氢或甲基的化合物。本发明的实施方案包括那些其中R7为氢的化合物。本发明的实施方案包括那些其中Ra和Rb独立选自氢和Cu烷基，或者，当Ra和Rb每一个不为氢或CV6烷氧基羰基时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子一起形成5-7元单环的化合物。本发明的实施方案包括那些其中Ra和Rb独立地为氢或甲基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中Ra和Rb每一个为氢的化合物。本发明的实施方案包括那些其中L为0的化合物。本发明的实施方案包括那些以其RR、SS、RS或SR构型存在的化合物。本发明的实施方案包括那些以其SS构型存在的化合物。本发明的一个方面包括式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、
外消旋体及盐
权利要求
1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐
2.权利要求I的化合物，其中R1选自氢、CV6烷基、芳基(Cu)烷基和杂芳基(Cu)烷基; 其中芳基(CV4)烷基和杂芳基(Cu)烷基的芳基和杂芳基部分由1-3个独立选自以下的Rn取代基任选取代=CV6烷氧基；由1-2个独立选自Cy烷基、C1^4烷氧基和羧基的取代基任选取代的杂芳基；竣基；Ci_4烧氧基擬基；(V4烧氧基擬氧基；氣基擬基；Ci_4烧基氣基擬基；03_6环烧基氣基擬基；轻基(Cp6)烧基氣基擬基；C6_1(!芳基氣基擬基，其中Cp1(!芳基由竣基或Cp4烧氧基擬基任选取代；杂环基擬基；氛基；齒素；二氣甲氧基或轻基；条件是不多于一个R11为由1-2个Cu烷基取代基任选取代的杂芳基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6,芳基用竣基或Cu烧氧基擬基任选取代；或杂环基擬基。
3.权利要求I的化合物，其中R1选自C6_1(l芳基(Cu)烷基、吡啶基(Cu)烷基和呋喃基(Cu)烷基，其中C6,芳基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代(^_3烧氧基；四唑基；竣基；Ci_4烧氧基擬基；氣基擬基；(V4烧基氣基擬基；(^_3烧基氣基擬基；03_6环烧基氣基擬基；轻基(CV4)烧基氣基擬基；C6_1(!芳基氣基擬基,其中C6_1(l芳基用羧基或Cu烧氧基擬基任选取代；吗啉-4-基擬基；氰基；齒素和二氟甲氧基，条件是不多于一个Rn为C6_1(l芳基氨基羰基。
4.权利要求I的化合物，其中R1选自苯基(C1J烷基、吡啶基(CV3)烷基和呋喃基(CV3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代(V3烷氧基；四唑基；(3_6环烷基氨基羰基；羟基(CV4)烷基氨基羰基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6_1(l芳基用羧基或Cu烧氧基擬基任选取代；吗啉-4-基擬基；氯；氟；二氟甲氧基；Ci_4烧氧基擬基和羧基，条件是不多于一个Rn为C6,芳基氨基羰基。
5.权利要求I的化合物，其中R1为苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、批啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代甲氧基；四唑基；环丙基氨基羰基；(2-羟基乙-I-基)氨基羰基；甲氧基羰基；苯基氨基羰基，其中苯基用羧基任选取代；吗啉-4-基羰基和羧基。
6.权利要求I的化合物，其中R2为选自氢、Cm烷基、羟基(Ch)烷基和苯基(C卜6)烷氧基(C1-J烧基的取代基； 其中所述苯基由1-2个独立选自CV3烷基、Cm烷氧基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代。
7.权利要求I的化合物，其中R2为选自氢和Cy烷基的取代基。
8.权利要求I的化合物，其中R2为氢或甲基。
9.权利要求I的化合物，其中环A为a-1。
10.权利要求I的化合物，其中a-1的A-B选自N-C和0-N。
11.权利要求I的化合物，其中a-1的A-B为N-C。
12.权利要求I的化合物，其中R3为1-2个独立选自CV6烷基、卤素和芳基的取代基，其中芳基由1-3个独立选自卤素、羧基、氨基羰基、C1^3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、CV3烷基氨基和(C^烷基)2氨基的取代基任选取代。
13.权利要求I的化合物，其中R3为1-2个独立选自Cu烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任选取代。
14.权利要求I的化合物，其中R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代。
15.权利要求I的化合物，其中至少一个R3取代基为苯基。
16.权利要求I的化合物，其中R3为选自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-2个独立选自氯和羧基的取代基任选取代。
17.权利要求I的化合物，其中R4为由1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的C6-J0芳基(C卜3)烧基、(c卜6)烧氧基、苯基(C卜6)烧氧基；轻基；;甲酸氣基;氣基擬基；C1-S烧基氣基擬基；((V6烧基)2氣基擬基；杂环基擬基，其中杂环基为5_7兀含氣环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基和氰基；条件是不多于一个R41取代基为甲酰氨基、氣基擬基、CV6烧基氣基擬基、(Cp6烧基)2氣基擬基、杂环基擬基、轻基、竣基或含苯基的取代基。
18.权利要求I的化合物，其中R4为由1-3个独立选自以下的R41取代基取代的苯基(C^3)烧基、(C1-J烧氧基、苯基(Cu)烧氧基、轻基、CV6烧基氣基擬基和氣基擬基,条件是不多于一个R41取代基为氣基擬基、C^6烧基氣基擬基、轻基或含苯基的取代基。
19.权利要求I的化合物，其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和苄氧基的取代基任选取代的苯基。
20.权利要求I的化合物，其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个甲基取代基任选取代的苯基。
21.权利要求I的化合物，其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-与6-位用甲基取代基取代的苯基。
22.权利要求I的化合物，其中R5为氢或甲基。
23.权利要求I的化合物，其中R5为氢。
24.权利要求I的化合物，其中R6为氢或甲基。
25.权利要求I的化合物，其中R6为氢。
26.权利要求I的化合物，其中R7为氢或甲基。
27.权利要求I的化合物，其中R7为氢。
28.权利要求I的化合物，其中Ra和Rb独立选自氢和Cu烷基，或者，当Ra和Rb每一个不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子一起形成5-7元单环。
29.权利要求I的化合物，其中Ra和Rb独立地为氢或甲基。
30.权利要求I的化合物，其中Ra和Rb每一个为氢。
31.权利要求I的化合物，其中L为O。·
32.权利要求I的化合物，它们以其RR、SS、RS和SR构型存在。
33.权利要求I的化合物，它们以以其SS构型存在。
34.式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐式(Ia) 其中 R1选自氢、CV6烷基、芳基(Ch)烷基和杂芳基(Ch)烷基； 其中芳基(CV4)烷基和杂芳基(Cu)烷基的芳基和杂芳基部分由1-3个独立选自以下的Rn取代基任选取代=CV6烷氧基；由1-2个独立选自Cy烷基、C1^4烷氧基和羧基的取代基任选取代的杂芳基；竣基；Ci_4烧氧基擬基；(V4烧氧基擬氧基；氣基擬基；Ci_4烧基氣基擬基；03_6环烧基氣基擬基；轻基(Cp6)烧基氣基擬基；C6_1(!芳基氣基擬基,其中C6_i(!芳基用竣基或CV4烧氧基擬基任选取代；杂环基擬基；氛基；齒素；二氣甲氧基和轻基，条件是不多于一个R11为由1-2个Cy烷基取代基任选取代的杂芳基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6_1(l芳基由竣基或Cu烧氧基擬基任选取代；或杂环基擬基； R2选自氢、CV4烷基、羟基(Ch)烷基和苯基(C卜6)烷氧基(C1^4)烷基； 其中所述苯基由1-2个独立选自CV3烷基、Cm烷氧基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代； R3为1-2个独立选自C^6烷基、卤素和芳基的取代基，其中芳基由1-3个独立选自卤素、竣基、氣基擬基、C^3烧基横酸基氣基、氰1基、轻基、氣基、C^3烧基氣基和(Cp3烧基)2氣基的取代基任选取代； R4为由1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的C6,芳基(C1^3)烷基、(CV6)烷氧基、苯基(CV6)烧氧基；轻基；齒素；甲酸氣基；氣基擬基；(V6烧基氣基擬基；(Ci_6烧基)2氨基羰基；杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮的环并且所述杂环基通过氮原子连接于擬基碳；竣基和氰1基； 条件是不多于一个R41取代基为甲酸氣基、氣基擬基、Cu烧基氣基擬基、(C1^烧基)2氣基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含苯基的取代基； R5为氢或甲基； Ra和Rb独立地为氢或Cu烷基，或者，当Ra和Rb每一个不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子一起形成5-7元单环。
35.式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐，其中 R1选自C6,芳基(Ch)烷基、吡啶基(Ch)烷基和呋喃基(C1J烷基，其中C6_1(l芳基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的Rn取代基任选取代(^_3烷氧基；四唑基；羧基；C^3烧氧基擬基；氣基擬基；Ci_4烧基氣基擬基；(^_3烧基氣基擬基；C3_6环烧基氣基擬基；轻基(CV4)烷基氨基羰基；c6_1(l芳基氨基羰基，其中c6_1(l芳基用羧基或Ci_4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基；氰基；卤素；三氟甲氧基；(V4烷氧基羰基或羧基，条件是不多于一个Rn为C6,芳基氨基羰基； R2为氢或CV4烧基； R3为1-2个独立选自CV3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯、氟、竣基、氣基擬基和氰1基的取代基任选取代； R4为由1-3个独立选自(Cu)烷基、(CV3)烷氧基、苯基(Cu)烷氧基、羟基、CV6烷基氨基擬基和氣基擬基的取代基取代的苯基，条件是不多于一个R41取代基为氣基擬基、C^6烧基氨基羰基、羟基或含苯基的取代基； R5为氢； Ra和Rb独立地为氢或甲基。
36.式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐，其中 R1选自苯基(CV3)烷基、吡啶基(Cu)烷基和呋喃基(Cu)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代(^_3烷氧基；四唑基；C3_6环烷基氨基羰基；羟基(Cu)烷基氨基羰基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6,芳基由羧基或C^4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；甲氧基羰基和羧基；条件是不多于一个Rn为C6_1(l芳基氨基羰基； R2为氢或甲基； R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代； R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和节氧基的取代基任选取代的苯基； R5为氢； Ra和Rb每一个为氢。
37.权利要求36的化合物，其中R1为苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代甲氧基、四唑基、环丙基氨基羰基、(2-羟基乙-I-基)氨基羰基、其中苯基由羧基任选取代的苯基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、甲氧基羰基和羧基；条件是不多于一个Rn为苯基氨基羰基。
38.权利要求36的化合物，其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个甲基取代基任选取代的苯基。
39.权利要求36的化合物，其中R4为在4-位由羟基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-与6-位由甲基取代基取代的苯基。
40.式(Ib)的化合物
41.式(Ic)的化合物
42.式(Id)化合物
43.式(Ie)的化合物
44.化合物，所述化合物选自
45.组合物，它包含权利要求I的化合物及药学上可接受载体。
46.制备组合物的方法，该方法包括将权利要求I的化合物与药学上可接受载体混合。
47.用于在有需要的患者中治疗或改善δ或μ-阿片受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求I的化合物。
48.用于在有需要的患者中治疗或改善δ或μ-阿片受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求36的化合物。
49.权利要求48的方法，其中所述疾病选自疼痛和胃肠道疾病。
50.权利要求49的方法，其中所述疼痛选自中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构或软组织损伤有关的疼痛、与炎症有关的疼痛、与进行性疾病有关的疼痛、神经病疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。
51.权利要求50的方法，其中所述慢性疼痛选自神经病疼痛疾病、糖尿病性周围神经病，疮疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛综合征和偏头神经痛或偏头痛。
52.权利要求49的方法，其中所述胃肠道疾病选自腹泻综合征、动力障碍例如腹泻型、便秘型、交替型肠易激惹综合征、手术后肠梗阻和便秘及炎性肠疾病。
53.权利要求52的方法，其中所述炎性肠疾病选自溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型阿片受体调节剂。本发明另外涉及用于制备这样的化合物、含有它们的药用组合物的方法及它们在治疗其可通过调节阿片受体改善或治疗的疾病中的用途。
文档编号C07D233/54GK102786476SQ20121027784
公开日2012年11月21日 申请日期2005年3月14日 优先权日2004年3月15日
发明者C.蔡, H.J.布里斯林, R.W.卡瓦什, W.何 申请人:詹森药业有限公司