专利名称：一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法
技术领域：
本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙是制药巨头美国辉瑞原发的药物，该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点，倍受人们的青睐，因此该药物前景极其广阔。现有技术中阿托伐他汀钙关键中间体化合物C的合成路线如下
权利要求
1.一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于包括以下工艺步骤 1)氮气保护下，将化合物A和化合物B按重量比I:I. 5 2. O混合； 2)在步骤I)得到的物料中按化合物A:四氢呋喃正丁醚重量比为1:6 10:6 10加入四氢呋喃和正丁醚，搅拌均匀； 3)在步骤2)得到的物料中加入占化合物A重量15 25%的三甲基乙酸，并在温度94 96°C下进行回流反应，得到化合物C ； 4)反应过程中检测化合物C的浓度，并分两批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的总加入量为化合物A重量的7 13%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的12. 8 24%，然后充分反应直至结束； 上述反应式如下
2.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤O中化合物A与化合物B的投料重量比为I :1. 6 I. 8。
3.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中化合物A、四氢呋喃和正丁醚的投料重量比为1:7 9:7 8。
4.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中搅拌10 20分钟。
5.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中四氢呋喃和正丁醚投料重量比为1:1。
6.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中加入占化合物A重量18 22%的三甲基乙酸。
7.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中在温度94. 5 95. 5°C下进行回流反应。
8.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中回流反应4 8小时。
9.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4)中三乙胺的总加入量为化合物A重量的8 12%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的15 22%。
10.如权利要求I所述的一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于所述的步骤4)中当检测化合物C纯度50 75%时，加入第一批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应； 当检测化合物C纯度大于75%时，加入第二批三乙胺或叔丁胺，然后继续回流反应。
全文摘要
一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法，属于药物有机合成技术领域。其包括以下步骤1)将化合物A和化合物B按重量比1∶1.5～2.0混合；2)在步骤1)得到的物料中按化合物A∶四氢呋喃∶正丁醚重量比为1∶6～10∶6～10加入四氢呋喃和正丁醚，搅拌均匀；3)在步骤2)得到的物料中加入占化合物A重量15～25%的三甲基乙酸，并在温度94～96℃下进行回流反应，得到化合物C；4)反应过程中检测化合物C的浓度，并分两批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的总加入量为化合物A重量的7～13%，叔丁胺的总加入量为化合物A重量的12.8～24%。本发明能够显著提高产品的转化率，显著降低反应中产生的污染物。
文档编号C07D405/06GK102766136SQ201210278410
公开日2012年11月7日 申请日期2012年8月7日 优先权日2012年8月7日
发明者孟校威, 张智岳, 方真荣, 梅光耀, 武进国 申请人:浙江宏元药业有限公司