专利名称：一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体一种涉及氮杂双环[3. 3. 0]辛烷衍生物的合成方法。
背景技术：
氮杂双环[3.3.0]辛烧衍生物(aza-bicyclooctane[3. 3. 0]derivatives)是一类非常重要的化工中间体，具有非常高的医药应用价值。在最近几年的报道的一些新药物中，如治疗糖尿病用丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，2010，20，3565-3568)，是具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。现有技术中氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括方法之一如方程式
(a)所不，是将(7S,8R)-1,4-dioxaspiro[4. 4]nonane-7,8-dicarboxylic acid dimethylester 与二级胺于 190°C下封管反应 16 小时得到(J. Org. Chem. 1989，54，5115-5122 和 WO2004/087142)。该方法条件苛刻，在工业放大规模化生产中难以实现。另一种方法是以dimethyl 2~alIy 1-2- (prop-2-ynyI)malonate 在金属催化下通过 Pauson-Khand 反应成环，然后还原烯键得到，如方程式(b)所示(Organic Letters, 2002,4, 3983-3988, J. Org.Chem. 2002，67，1233-246和US2004/44029)，该方法是以剧毒的金属试剂Co2 (CO)8为原料。
权利要求
1.一种氮杂双环[3. 3. 0]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，是以式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐为原料，依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3. 3. 0]辛烷衍生物； 其反应路线为
2.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述酯化反应在醇溶剂中，在酸的催化下，式(XI)化合物1，2，3，6_四氢邻苯二甲酸酐酯化得到式(X);其中，所述醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇、丁醇或叔丁醇；所述酸为HC1，HBr, H2SO4, CF3COOH或TsOH。
3.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述氧化反应是将式(X)化合物经氧化剂氧化成式(IX)的二羧酸；其中，所述氧化剂是11202，03，1^1104或1(2(>207。
4.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述环化脱羧反应是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(VIII)化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或内酸。
5.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述羰基缩酮保护反应是在溶剂中在酸的催化下，式(VIII)化合物与对应的醇反应生成缩酮形式的式(VII)化合物；其中，所述溶剂为苯或甲苯；所述酸为HCl，HBr，H2SO4, H3PO4, AcOH, CF3COOH, TsOH或草酸；所述醇为甲醇，乙醇，丙醇，乙二醇，丙二醇或2，2- 二甲基内二醇。
6.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(VII)化合物的酯基还原为羟基甲基，生成式(VI)化合物；其中，所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯；所述还原剂为LiAlH4。
7.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述羟基上易离去环合基团反应是在二氯甲烷中，式(VI)化合物在低温和碱存在下与R3的卤代物反应得到式(V)化合物；其中，R3 为 Ms、Ts 或 Tf ;所述碱为 K2CO3, KHCO3, KOH, KOMe, KOEt, KOtBu, KOPr, KOiPr, Na2CO3,NaHCO3, NaOH, NaOMe, NaOEt, NaOPr, NaOiPr, NaH, KH, CaH2,吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺。低温为(TC。
8.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述脱易离去基团环化反应是在二氯甲烷溶剂中，式(V)化合物与带取代基苄胺于65°C下反应得到式(IV)化合物。
9.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述脱去取代苄基反应是在极性溶剂中，在金属催化下，通过H2将式(IV)化合物还原脱去，得到式(III)化合物；其中，所述极性溶液为甲醇，乙醇；所述金属为Pd/C，Pd(0H)2/C。
10.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述脱去取代苄基反应是在乙腈/水混合溶剂中，在氧化剂的作用下将R为甲氧基的保护基氧化脱去，得到式(III)化合物；其中，所述氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌。
11.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述N原子上PG反应是在THF溶剂中碱性条件下，式(III)化合物与PG的卤代物反应得到式(II)化合物；所述碱SK2CO3,KHCO3, KOH, KOMe, KOEt, KOtBu, KOPr, KOiPr, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, NaOMe, NaOEt, NaOPr,NaOiPr, NaH, KH, CaH2，吡啶，三乙胺或二异内基乙基胺。
12.如权利要求I所述的合成反应，其特征在于，所述脱缩酮保护反应是式(II)化合物在乙酸乙酯和水的混合溶剂，在酸的催化下脱去保护醇得到式(I)化合物；所述酸为HC1，HBr, H2SO4, H3PO4, AcOH, CH3COOH, CF3COOH, TsOH 或草酸。
全文摘要
本发明公开了一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，是以式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐为原料，依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；本发明反应条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率较高，产物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物作为一类重要的医药中间体，广泛适用于工业化规模生产。
文档编号C07D209/52GK102827064SQ201210289478
公开日2012年12月19日 申请日期2012年8月14日 优先权日2012年8月14日
发明者姜雪峰, 谭忠飞, 姜卫华 申请人:华东师范大学