一种罗库溴铵中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度的罗库溴铵中间体(2β,3α,5α,16β,17β)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-吗啉基)-3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2）的制备方法，通过选择性乙酰化(2β,3α,5α,16β,17β)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17-二醇，得到罗库溴铵中间体（化合物2），该方法对环境友好，操作简便，反应快速，收率较高，HPLC纯度达到99.8%或以上。
【专利说明】一种罗库溴铵中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种高纯度的罗库溴铵中间体(2 3， 3a,5a, 16^, 17 P ) - 16 - (1-吡咯烷基)-2_ (4_吗啉基)-3_羟基-雄甾-17-醇醋酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]罗库溴铵(Rocuronium Bromide),由荷兰欧加农公司研究开发,于1994年6月在美国上市，同年7月在英国上市。罗库溴铵是一种新型的非去极化留醇类肌松药，能对神经一肌肉接点产生组滞作用，暂时性干扰神经一肌肉间兴奋的传递从而使骨骼肌松弛，具有起效快、中时效和恢复较迅速的特点。(2 3，3a,5a, 16 3，17 0)-16 _(1_吡咯烷基)-2-(4-吗啉基)_ 3-羟基-雄留-17-醇醋酸酯是合成罗库溴铵的重要中间体(化合物2)，化合物2与烯丙基溴成盐即可方便制备罗库溴铵。
【权利要求】
1.一种制备罗库溴铵中间体化合物2的方法，包括将化合物I与乙酰化试剂、缚酸剂在乙腈溶剂中，在55°C~85°C反应温度下反应一定时间得到化合物2粗品，该粗品再在乙腈中精制得到高纯度的化合物2，
2.如权利要求1所述的方法，所述乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯，优选乙酸酐。
3.如权利要求1和2所述的方法，乙酰化试剂与化合物I反应的摩尔比为1.05:1 ~2.5:1，优选 1.1:1 ~2:1。
4.如权利要求3所述的方法，乙酰化试剂与化合物I反应的摩尔比为1.4:r1.5:1。
5.如权利要求1所述的方法，缚酸剂与化合物I的摩尔比为2:1飞:1，优选摩尔比为4:1。
6.如权利要求1或6所述的方法，所述缚酸剂为烷基胺有机碱。
7.如权利要求6所述的方法，所述烷基胺有机碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺， 三丁胺和其混合物，优选三乙胺或三甲胺。
8.如权利要求1所述的方法，反应温度为77°C~82°C。
9.如权利要求1所述的方法，所述反应一定时间为II小时。
10.如权利要求1所述的方法，所述精制包括将化合物2粗品加入乙腈中，加热到 770C~82°C，再降温析晶，过滤。
11.如权利要求10所述的方法，进一步包括重复一次权利要求10的精制过程。
12.如权利要求1所述的方法，所述高纯度的化合物2的纯度为99.0%或以上，优选 99.9%或以上。
【文档编号】C07J43/00GK103588847SQ201210293977
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年8月17日 优先权日:2012年8月17日
【发明者】张伟, 谢峰, 邢乃果, 蔡中文, 邓杰, 刘泽荣, 叶文润 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司