一种阿加曲班中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿加曲班中间体(2R,4R)-乙基-1-((S)-2-(叔丁氧基酰胺基)-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的制备方法，其包括使为NG-硝基-N2-t-Boc-L-精氨酸与(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯在选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺及N,N'-羰基二咪唑的缩合剂存在下及非质子溶剂中发生缩合反应生成阿加曲班中间体的步骤。本发明原料来源广泛，廉价易得，反应条件温和、步骤短、操作简单、产物便于纯化、生产成本低廉，对环境友好，不仅适于实验室合成，而且适于大规模工业化生产。
【专利说明】—种阿加曲班中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种阿加曲班中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R，4R)-4-甲基-1_[N_((R，S)_3_ 甲基 _1，
2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，结构式(I):
[0003]
【权利要求】
1.一种阿加曲班中间体(II )的制备方法，所述阿加曲班中间体的化学名称为(2R, 4R)-乙基-1- ((S) -2-(叔丁氧基酰胺基)-5- (3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶_2_羧酸乙酯，所述制备方法包括使化合物A与化合物B在缩合剂存在下以及在非质子溶剂中发生缩合反应生成阿加曲班中间体(II )的步骤，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的温度为-1O0C ~30。。。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于:所述的非质子溶剂为选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述化合物A与缩合剂的摩尔比为1:0.扩3.0 ;所述化合物A与非质子溶剂的质量体积比为1:广50。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述制备方法还包括在所述缩合反应结束后进行后处理得到阿加曲班中间体(II )成品的步骤，所述后处理方法如下:向缩合反应后的反应体系中加入饱和食盐水洗涤，分液、减压浓缩，加入有机溶剂分散，搅拌，过滤，洗涤干燥，即得所述阿加曲班中间体成品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:在所述后处理中使用的有机溶剂为选自烷烃、芳香烃及醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:在所述后处理中使用的有机溶剂为选自正己烷、环己烷、庚烷、二甲苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚及石油醚中的一种或多种的混合溶剂。
9.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于:所述制备方法还包括利用高效液相色谱定量分析方法对阿加曲班中间体的纯度和含量进行测定，从而对其质量进行监控，所述高效液相色谱定量分析采用C-18反相柱，以三氟醋酸水溶液-乙腈混合溶液为流动相进行梯度洗脱。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述的高效液相色谱定量分析方法采取的分析条件如下: 流动相A:0.1%三氟醋酸水溶液；流动相B:乙腈；色谱柱:Zorbax Eclipse XDB-C18250mm*4.6mm, 5 μ m ;梯度洗脱:0-18min:流动相A/流动相B (体积比)=75:25 ；18-25min:流动相A/流动相B (体积比)=10:90 ；流速:1.0mL/min ；柱温:30°C ; 检测波长:270nm。
【文档编号】C07K5/068GK103570803SQ201210315616
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年8月30日 优先权日:2012年8月30日
【发明者】张席妮, 杜争鸣, 郑杰, 龚义, 吴江, 黄鲁宁 申请人:上海科胜药物研发有限公司