专利名称：一种沙格列汀中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。
背景技术：
沙格列汀(saxagliptin)是由施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种高效、选择性、竞争性二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床前和临床研究证实其疗效突出，作用持久。2009年FDA批准其用于治疗成人2型糖尿病，其化学结构如下
权利要求
1.一种沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤 (1)溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中制成格氏试剂，与草酸二酯化合物在低温下反应后，直接与NaOH溶液反应，再酸化得金刚烷酮酸化合物I ; (2)金刚烷酮酸化合物I在混酸(硫酸/硝酸)条件下引入羟基得沙格列汀中间体Al；反应路线如下所示
2.根据权利要求I所述沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于步骤⑴中所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于步骤⑴中所述的醚溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求I所述沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于步骤⑴中所述的草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于步骤⑴中所述的草酸二酯为草酸二甲酯和草酸二乙酯。
6.根据权利要求I所述沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于步骤⑴中所述的低温为_80°C -50°C。
7.根据权利要求6所述沙格列汀中间体Al的合成方法，其特征在于步骤⑴中所述的低温为_70°C。
全文摘要
本发明公开了一种沙格列汀中间体A1的合成方法，包括以下步骤(1)溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中制成格氏试剂，与草酸二酯化合物在低温下反应后，直接与NaOH溶液反应，再酸化得金刚烷酮酸化合物I；(2)金刚烷酮酸化合物I在混酸(硫酸/硝酸)条件下引入羟基得沙格列汀中间体A1。本发明提供的沙格列汀中间体A1的合成方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；本发明合成路线短，合成方法操作简单，条件温和；总收率可达52％，纯度99％以上，适合工业化大生产，且产品质量稳定，符合作为药物中间体的要求。
文档编号C07C59/215GK102807487SQ201210319579
公开日2012年12月5日 申请日期2012年9月3日 优先权日2012年9月3日
发明者方正, 赵春才, 张根元, 杨博 申请人:方正