专利名称：一种醋酸阿比特龙的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术：
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate),化学名为(3 β )-17_(3_卩比唳基)-雄甾-5，16- 二烯-3-醇醋酸酯，结构如(I )所示。
权利要求
1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)以醋酸脱氢表雄酮(II)为原料，加入水合肼和硫酸肼，发生亲核加成-消去反应，得到中间体(III)； (2)中间体(III)进行碘代反应，得到中间体(IV)； (3)中间体(IV)与二乙基(3-吡啶基)硼烷，在钯催化剂和碱存在下，经过Suzuki偶联反应，得到醋酸阿比特龙粗品(I )； (4)粗品(I)经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙纯品；
2.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述亲核加成-消去反应为将醋酸脱氢表雄酮(II)溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2 4天，然后加水析出中间体(III)。
3.如权利要求2所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3飞当量； 所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的O. 00Γ1当量。
4.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碘代反应为将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10°C 10°C、氮气保护下加入1，I, 3，3-四甲基胍，然后再加入中间体(III)的四氢呋喃溶液，-10°C 10°C下搅拌反应1-5 h，反应液经提纯得中间体(IV)。
5.如权利要求4所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述碘单质的添加量为中间体(III)的f 3当量； 所述1，I, 3，3-四甲基胍的添加量为中间体(III)的2 4当量。
6.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱为有机碱或无机碱； 所述有机碱为醇钠，三乙基胺，三正丁基胺，三正丙基胺，三异丙基胺，吡啶或吡咯；所述无机碱为 NaOH，KOH，CsOH，Ba (OH)2, Mg (OH)2, KHCO3, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3 或 Cs2C03。
7.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述钯催化剂为 Pd (OAc) 2、PdCl2 或 Pd (PPh3) 4。
8.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤(3)为将中间体(IV)与钯催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加 入二乙基(3-吡啶基)硼烧，然后再加入碳酸钠水溶液，氮气保护下于81±5°C回流反应2飞天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品(I)。
9.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂的添加量为中间体(IV)的O. 005^1当量； 所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体(IV)的f 3当量； 所述碱的添加量为中间体(IV)的3飞当量。
10.如权利要求I所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)将醋酸脱氢表雄酮(II)溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应·2 4天，然后加水析出中间体(III)； 所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3飞当量；所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的O. 00Γ1当量； (2)将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10°C 10°C、氮气保护下加入·1，I, 3，3-四甲基胍，然后再加入中间体(III)的四氢呋喃溶液，-IO0C 10°C下搅拌反应f 5h，反应液经提纯得中间体(IV)； 所述碘单质的添加量为中间体(III)的Γ3当量；所述1，I, 3，3-四甲基胍的添加量为中间体(ΠΙ)的2 4当量； (3)将中间体(IV)与Pd催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入无机碱水溶液，氮气保护下于81±5°C回流反应2-5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品(I );所述 Pd 催化剂为 Pd (OAc)2, PdCl2 或 Pd (PPh3) 4 ;所述无机碱为 K2CO3, Na2CO3 或 Cs2CO3 ； 所述Pd催化剂的添加量为中间体(IV)的O. 005^1当量；所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体(IV)的广3当量；所述碱的添加量为中间体(IV)的3飞当量； (4)粗品经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙产品。
全文摘要
本发明公开一种便捷、经济的醋酸阿比特龙大规模制备方法。所述制备方法以醋酸脱氢表雄酮为起始原料，将酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应直接合成醋酸阿比特龙。此合成路线操作简便，3步反应总收率34.7%，产品纯度98.5%，且后处理均无需柱色谱分离纯化，适合工业化生产。
文档编号C07J43/00GK102816200SQ20121032506
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月5日 优先权日2012年9月5日
发明者鲁桂, 严辉, 陈晖旋, 汤毅, 张霖泽 申请人:中山大学