嘌呤衍生物的制备方法及其中间体和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式Ⅳ所示化合物的嘌呤衍生物的制备方法，还涉及其中的新的中间体：式V和式VI化合物，以及所述中间体在制备式IV化合物中的应用。
【专利说明】嘌呤衍生物的制备方法及其中间体和应用
发明领域
[0001]本发明涉及一种嘌呤衍生物(式IV化合物)的制备方法，还涉及制备该类化合物的中间体式V和VI化合物以及它们在制备式IV化合物中的应用。式IV化合物中的一个实例就是2-胺基-9-[ (lS，3R，4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)_2_亚甲基环戊烷基]-6，9-二甲基-3氢-嘌呤-6-酮。
【背景技术】
[0002]乙型肝炎是一种乙型肝炎病毒(HBV)感染人猿类包括人类的肝，并且引起叫做肝炎的炎症的传染性疾病。最初是作为“血清肝炎”，该疾病已引起了亚洲和非洲广泛流行，并且在中国部分地区流行。大约世界人口三分之一，超过20亿人，已经感染了乙肝病毒。这包括3.5亿慢性病毒携带者。乙肝病毒传播来自于接触血液或含有血液的体液。这种急性疾病引起肝脏发炎，呕吐，黄疸。慢性乙型肝炎，最终可能导致肝硬化和肝癌，一种目前对化学疗法感应很低的致命疾病。
[0003]乙肝病毒是一种嗜肝病毒家族的成员。该病毒由一个外封和一个二十面体脂质核衣壳蛋白的核心组成。核衣壳包着病毒DNA和DNA聚合酶，具有逆转录病毒类似的逆转录酶活性。外封中包含的嵌入式病毒蛋白涉及到病毒接触，进而进入，易感细胞。该病毒是最小的包膜性动物病毒之一，粒子直径为42纳米。
[0004]恩替卡韦，也就是一水合2-胺基-9-[ (IS, 3R, 4S)_4_羟基_3_ (羟基甲基)_2_亚甲基环戊烷基]-6，9- 二甲基-3氢-嘌呤-6-酮，目前被用作一种治疗乙型肝炎病毒感染的药物。它是一种核苷类似物，在病毒的复制过程中抑制反转录，DNA复制和转录。恩替卡韦是如下结构所示的化合物I的一水合物。
[0005]
【权利要求】
1.如式IV所示的嘌呤衍生物或其水合物的制备方法，其包含下列步骤:将化合物II与化合物III进行偶联；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应是通过光延反应完成的。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的R1和R2独立地选自H或羟基保护基；R3为F、Cl、Br、1、0H、保护的羟基或O-碱金属；R4为H或氨基保护基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为苄基或叔丁基二甲基硅；R2为苄基；R3为F、Cl、Br或I ;R4为H或叔丁氧羰基。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为H;R2为H ；R3为OH ；R4为H0
6.如前述权利要求中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II由下述任一方法制得: (1)当R2为R2a时，化合物II由下述反应制得:
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式II和V中的中的R1为羟基保护基；R5为H或R5a，R5a为C (O) R5a’，且R5a’选自任选取代的具有f 8个碳的烷基，任选取代的具有2^8个碳的烯基，任选取代的含有21个碳的炔基，任选取代的含有31个碳的环烷基或任选取代的含2~8个碳的饱和杂环基。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，式II和V中的R1为TBS或Bn；R5为H或R5a，R5a为乙酰基。
9.如权利要求6~8中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法(I)为以下任一方法: (i)在碱的存在下，将其中R2为H的化合物II与R2aOTf、R2aCl或R2aBr进行反应，其中，OTf为三氟甲磺酰氧基；或 (ii)在酸的存在下，将其中R2为H的化合物II与R2aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R2a基吡啶盐进行反应。
10.如权利要求6、中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法(2)是将化合物V在钛试剂和还原性金属的作用下进行反应制得化合物II。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于:所述的钛试剂选自二氯二茂钛(IV)、一氯二茂钛(III)、四异丙氧基钛(IV)和四氯化钛(IV)中的一种或多种，和/或所述的还原性金属选自锌、铁和镁中的一种或多种。
12.如权利要求6~11中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述方法(2)的反应是在质子化的铵盐存在下进行。
13.如权利要求6~12中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物V由下述方法制得: 将式VI化合物环氧化得到式V化合物:
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物VI由下述任一方法制得: (1)当R5为R5a时，化合物VI由下述反应制得:
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于:方法(1)中，化合物VI由下述任一方法制得:(i)在碱的存在下，将其中R5为H的化合物VI与R5aOTf、R5aCl或R5aBr反应； (ii)在酸的存在下，将其中R5为H的化合物VI与R5aC(NH)CCl3或1-甲基_2_R5a基吡啶盐反应；或者，(iii)将R5为H的化合物VI中的R5为H的羟基进行酰化。
16.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，方法(2)选自以下任意一种: (i )将化合物VII与反应；
17.如权利要求14~16中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物VII由式IX化合物制得:
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于:其中，R1为Bn;R6选自任选取代的具有I飞个碳的烷基，如甲基；R7是I或Br。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述反应在还原剂和任选的酸性盐的存在下进行。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自锌、铁、镁、二氧化铬和/或二碘化钐；和/或所述酸性盐选自氯化铵和/或吡啶盐酸盐。
21.如权利要求17~20中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IX由化合物X制得:
22.如式V或VI所示的化合物:
23.权利要求22所述的化合物用于制备权利要求1~5中任意一项所述的式IV化合物或其水合物的应用。
【文档编号】C07D301/14GK103664943SQ201210330336
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月6日 优先权日:2012年9月6日
【发明者】王喆, 应律 申请人:天津长森药业有限公司