制备维拉佐酮及其中间体的方法
【专利摘要】本发明提供一种制备维拉佐酮及其中间体的方法，通过偶联反应可以得到式(V)中间体，式(V)中间体可以通过炔键的还原和N保护基的脱除得到维拉佐酮；或者通过经过进一步转化得到维拉佐酮。本发明克服了现有的维拉佐酮及其中间体制备中的缺陷，原料易得，反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。
【专利说明】制备维拉佐酮及其中间体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。
【背景技术】
[0002]维拉佐酮(Vilazodone),化学名5_ (_4_ (4- (5-氰基Π引哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其结构如式(I)所示。2011年I月21日，Trovis公司开发的盐酸维拉佐酮(biibryd)片获美国FDA批准上市，用于治疗成人重度抑郁障碍(MDD)，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。该药物用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合症和不需要的产后泌乳。
[0003]
【权利要求】
1.一种制备式(V)化合物的方法，其特征在于式(III)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物；
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于: 式(III)化合物与式(IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应； 式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1: 3~3:1 ; 反应温度为20~150°C ; 所述催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂、钴催化剂、钼催化剂、铑催化剂、铱催化剂、钌催化剂、铁催化剂。
3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于: 式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1: 2~2:1 ; 反应温度为30~130°C ; 反应时间为Ih~96h ； 所述催化剂为钯催化剂、镍催化剂或铜催化剂； 反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4_ 二氧六环、1，2_ 二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、二乙胺、三乙胺、水中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求2或3中所述的制备方法，其特征在于:所述催化剂为非铜催化剂时，加入铜催化剂作为助催化剂。
5.根据权利要求4中所述的制备方法，其特征在于: 式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1: 1.3~1.3: I ； 反应温度为40~120°C ； 反应时间为2h~48h ； R5、R6、R7独立地选自H或CV6烷基； 所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1，1'-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1，3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(I, 5-环辛二烯)二氯化钯、(2，2'-联吡啶)二氯化钯、I, 2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1，4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1，2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1，10_菲咯啉)二氯化钯、双(三-ο-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钮、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2，5-二烯)二氯钯、1，I'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1，I'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1，I'-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N，N，N'，N'-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯、四氯合钯酸钠、钯炭中的一种或多种； 所述镍催化剂选自双(三苯基膦)二氯化镍、二氯化镍、二氯二 (三丁基膦)镍、双(三甲基膦)二氯化镍、双(三丁基膦)二溴化镍、双(三环己基膦)二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、双(三苯基膦)二羰基镍、[I，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍、[I，2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化镍、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍、双(异丙基环戊二烯)镍、四(三苯基膦)镍中的一种或多种； 所述铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、氯化铜、醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、乙酰丙酮酸铜、三氟甲烷磺酸铜(II)、三氟甲烷磺酸铜(I)、四氟硼酸四乙氰铜(I)、噻吩-2-甲酸亚铜 、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸四乙氰铜、四氟硼酸铜(I)、六氟磷酸铜(I)、六氟磷酸四乙氰铜(I)中的一种或多种。
6.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于所述钯催化剂、镍催化剂或铜催化剂与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基勝、二苯氧基勝、二(邻甲基苯基)勝、二(对甲氧基苯基)勝、甲基二苯基勝、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-双(二苯基膦)乙烷、I，3-双(二苯基膦)丙烷、I，4-双(二苯基膦)丁烷、1，2-双(苯亚磺酰)乙烷、2，2'-双二苯膦基-1，广-联萘、1，广-双二苯基膦二茂铁、1，I'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1，I'-双(二环己基膦基)二茂铁、1，I'-双(二异丙基膦基)二茂铁、2，3-0-异丙烯-2，3- 二羟基-1，4-双二苯基勝丁烧中的一种或多种。
7.据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于反应中加入碱，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡唆、四氢吡咯、哌啶、N，N-二甲苯胺、1，8_ 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于氨基保护基选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯横酸基、节氧擬基、9-荷基甲氧擬基、2，2, 2- 二氯乙氧擬基、2- 二甲基娃基乙氧羰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基或甲磺酰基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于式(III)化合物由式(II)化合物在碱的存在下反应得到；
10.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于权利要求1至6中任一项所述的制备方法制得的式(V)化合物经过一步或多步反应得到式(I)化合物:
11.式(III)的化合物，其特征在于:
12.式(V)的化合物，其特征在于:
13.根据权利要求11或12中任一项所述的化合物，其特征在于: 氣基保护基选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧擬基、甲氧擬基、乙氧擬基、稀丙氧擬基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、三苯甲基、2，4_ 二甲氧基苄基或甲磺酰基； R5、R6、R7独立地选自`H或CV6烷基。
【文档编号】C07D209/14GK103664911SQ201210335254
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月11日 优先权日:2012年9月11日
【发明者】廖明毅, 朱溪, 陈琪, 朱玉成, 陈伟, 张连第, 丁磊 申请人:江苏先声药物研究有限公司