双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法
【专利摘要】本发明提供了一种双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法。该方法包括：1）将双丙戊酸钠结晶母液进行浓缩，从而得到含有双丙戊酸钠的固态混合物；2）将步骤1）得到的固态混合物与碱溶液混合，使所述的固态混合物溶解，从而得到混合溶液；3）将步骤2）得到的混合溶液与无机盐混合，以产生丙戊酸盐沉淀，分离，得到所述的丙戊酸盐沉淀；以及4）将步骤3）得到的丙戊酸盐沉淀与酸溶液混合，得到有机层，将所述有机层进行分馏，从而得到丙戊酸。本发明的方法所得到的丙戊酸收率可高达93%，且纯度不低于99.6%，能够满足药用要求，本发明的方法简单易行，反应过程易于控制，降低了实际生产成本，符合工业化大生产的要求。
【专利说明】双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法
【技术领域】[0001]本发明属于化工领域，具体而言，涉及一种双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法。【背景技术】
[0002]双丙戊酸钠是一种抗惊厥和情绪稳定药物，主要用于治疗癫痫和双相情感障碍，也可以用于偏头痛和精神分裂症的治疗。双丙戊酸钠用来控制癫痫患者的失神发作、强直阵挛发作(大发作)、复杂部分性发作、与Lennox-Gastaut综合征相关的发作。双丙戍酸钠结合并抑制GABA转氨酶。其在胃肠道解离成丙戊酸离子而起作用。双丙戊酸钠的胃肠道副反应小、药物相互作用较少，因此具有等于或优于丙戊酸或丙戊酸钠的生理特性，在临床上应用广泛。
[0003]目前现有技术中关于双丙戊酸钠的合成工艺的报道包括:
[0004]美国专利文献US6，077，542中采用的是无溶剂条件，即将丙戊酸钠溶解在丙戊酸中反应。此法的缺点是:丙戊酸和丙戊酸钠的局部浓度不均匀，因此得到的产品中有可能有几种比例混合，产品的纯度降低，质量不易控制。
[0005]中国专利文献CN101003476A中采用的是:以醇作溶剂,将丙戊酸和丙戊酸钠等摩尔比聚合，将反应溶剂在减压下蒸馏干。此法的缺点是:该工艺对设备有较高的要求，一般生产上难以满足，且在干燥过程中容易造成产品结块，影响产品使用，质量不易控制。
[0006]美国专利文献US4，988，731和US5，212，326中使用丙酮作溶剂，丙戊酸和丙戊酸钠等摩尔比聚合，再低温冷却结晶，经过滤、减压干燥得产品。上述方法的优点是产品质量好，因此在目前的实际生产中的应用最为广泛。
[0007]但是在上述专利文献，特别是US4，988，731和US5，212，326所述的工艺中，受冷却效果的影响，双丙戊酸钠结晶母液中至少还有10%-15%的双丙戊酸钠不能析出。此外，双丙戊酸钠结晶母液中还含有2-甲基戊酸及其它杂质。因此，需要对该结晶母液进行进一步地处理，以符合目前日趋严格的环保要求。
[0008]对于双丙戊酸钠结晶母液的回收利用，目前现有技术中常用的方法是:使用重结晶技术回收其中的双丙戊酸钠，即反复多次浓缩结晶以回收结晶母液中双丙戊酸钠。但是该方法操作烦琐，回收率低，并且所回收的双丙戊酸钠质量不合格或纯度不高，既无法将其进行有效的利用，也增大了实际生产成本。
【发明内容】
[0009]为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法。
[0010]具体而言，本发明提供:
[0011](I) 一种双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法，其包括:
[0012]I)将双丙戊酸钠结晶母液进行浓缩，从而得到含有双丙戊酸钠的固态混合物；
[0013]2)将步骤I)得到的固态混合物与碱溶液混合，使所述的固态混合物溶解，从而得到混合溶液；
[0014]3)将步骤2)得到的混合溶液与无机盐混合，以产生丙戊酸盐沉淀，分离，得到所述的丙戊酸盐沉淀；以及
[0015]4)将步骤3)得到的丙戊酸盐沉淀与酸溶液混合，得到有机层，将所述有机层进行分馏，从而得到丙戊酸。
[0016](2)根据(I)所述的方法，其中，所述的双丙戊酸钠结晶母液中的溶剂为丙酮、丁酮、乙醇或丁醇，更优选为丙酮。
[0017](3)根据(I)所述的方法，其中，步骤2)得到的混合溶液的pH为7.5-9.5，更优选为 8.0。
[0018](4)根据(I)所述的方法，其中，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液。
[0019](5)根据(4)所述的方法，其中，所述的氢氧化钠溶液的浓度为10-30% (w/v)，更优选为25% (w/v)。
[0020](6)根据(I)所述的方法，其中，步骤2)还包括:向所述的混合溶液中加入活性炭进行脱色处理。
[0021](7)根据(I)所述的方法，其中，步骤3)中的无机盐为氯化镁或氯化钙。
[0022](8)根据(I)所述的方法，其中，所述的酸溶液为盐酸溶液。
[0023](9)根据(8)所述的方法，其中，所述的盐酸溶液的浓度为l-10mol/L，更优选为2mol/L。
[0024]( 10)根据(I)所述的方法，其中，在步骤4)中，将所述的有机层进行减压分馏，所述的减压分馏的温度为112-114°C，压强为7-8mmHg。
[0025]本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果:
[0026]1.本发明的方法通过将双丙戊酸钠结晶母液中的双丙戊酸钠转化为丙戊酸，实现了对双丙戊酸钠结晶母液的有效地回收利用。所得到的丙戊酸纯度高，不低于99.6%，单一杂质含量小于0.1%，杂质的总含量小于0.5%,能够满足药用要求。因此能够直接用于制备双丙戊酸钠，从而使得双丙戊酸钠的生产工艺实现了循环利用，降低了实际生产成本，真正实现了节约环保。
[0027]2.本发明的方法中所制得的丙戊酸收率可高达93%，例如，在本发明的优选实施方案中收率可高达98%。
[0028]3.本发明的方法简单易行，反应过程易于控制，无需复杂的专用设备，符合工业化大生产的要求。
【具体实施方式】
[0029]以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0030]在双丙戊酸钠合成工艺中，通常将丙戊酸钠与丙戊酸以等摩尔比在有机溶剂中加热反应，然后进行结晶、分离，从而得到双丙戊酸钠晶体(可参见(例如)美国专利文献US4, 988，731和US5，212，326)，而剩余的溶液即为本文中所述的双丙戊酸钠结晶母液，其中还含有部分未结晶析出的双丙戊酸钠以及有机溶剂等。[0031]本文中所述的“％ (w/v)”指的是重量/体积百分比，即:(溶质重量(g)/溶液体积(mL)) X100%。
[0032]本文中所述的双丙戊酸钠也称为丙戊酸半钠、2-丙基戊酸半钠盐，国际非专利药品名称(INN)为:Valproate semisodium, CAS:76584-70_8，美国采用药名(USAN)为:divalproex sodium,分子式:C16H3104Na,分子量:310.40。化学结构式如下化学结构式I所
示，它是由等摩尔的丙戊酸和丙戊酸钠组成的低分子聚合物。
[0033]
【权利要求】
1.一种双丙戊酸钠结晶母液的回收利用方法，其包括: 1)将双丙戊酸钠结晶母液进行浓缩，从而得到含有双丙戊酸钠的固态混合物； 2)将步骤I)得到的固态混合物与碱溶液混合，使所述的固态混合物溶解，从而得到混合溶液； 3)将步骤2)得到的混合溶液与无机盐混合，以产生丙戊酸盐沉淀，分离，得到所述的丙戊酸盐沉淀；以及 4)将步骤3)得到的丙戊酸盐沉淀与酸溶液混合，得到有机层，将所述有机层进行分馏，从而得到丙戊酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的双丙戊酸钠结晶母液中的溶剂为丙酮、丁酮、乙醇或丁醇，更 优选为丙酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)得到的混合溶液的pH为7.5-9.5，更优选为8.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述的氢氧化钠溶液的浓度为10-30%(w/v)，更优选为25% (w/v)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)还包括:向所述的混合溶液中加入活性炭进行脱色处理。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤3)中的无机盐为氯化镁或氯化钙。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的酸溶液为盐酸溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述的盐酸溶液的浓度为1-lOmol/L，更优选为2mol/L。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤4)中，将所述的有机层进行减压分馏，所述的减压分馏的温度为112-114°C，压强为7-8mmHg。
【文档编号】C07C53/128GK103664570SQ201210339737
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月13日 优先权日:2012年9月13日
【发明者】张小均, 马德银, 赵德, 李明川 申请人:北大方正集团有限公司, 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司, 北大国际医院集团有限公司