专利名称：一种雷替曲塞中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体涉及ー种雷替曲塞中间体(N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷)的合成方法。
背景技术：
雷替曲塞是ー种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。主要用于治疗晚期结肠癌、头颈部肿瘤等。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。其疗效与氟尿嘧啶相似，但使用雷替曲塞的副反应发生率低，患者易于接受。文献报道的雷替曲塞的合成方法均是由N-(5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸ニこ酯与2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮(NBS)缩合后水解制得目标产物雷替曲塞。N- (5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰 基)-L-谷氨酸ニこ酯是合成雷替曲塞的重要中间体，其合成方法主要有三种(I)以2-噻吩甲酸为原料路线，此路线共有7步反应，总收率仅为I. 67%，且条件苛刻，生产成本高，难以实现エ业化生产；(2)以2-噻吩甲醛为原料路线，此路线共11步反应，收率较低，仅为12. 9% ; (3)以2-噻吩甲醛为原料，此路线共有8步反应，总收率为22. 5%。在常规反应釜中，该步骤不仅收率较低，且需在反应釜中进行长时间的反应，同时N-甲基化反应中区域选择性差，易产生ニ甲基化产物，很难控制得到单一甲基化产物，且产生的杂质较多，后续需进行复杂繁琐的分离精制，给单甲基化产物分离增加了难度。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是对雷替曲塞中间体(N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷)的合成エ艺方法进行改进，改进后的方法能够克服现有合成方法中有机溶剂使用量较大、反应时间长、反应副产物多、单一甲基产物收率低且后续分离精制困难等缺陷，从而大幅度提高单一甲基化产物的收率。本发明的目的是通过以下技术方案实现的
一种雷替曲塞中间体的合成方法，包括以下步骤
a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，再分别由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；
b.将高通量-微通道反应器置于35°C 45°C的恒温水浴中，混合后的反应液以5 13mL/min的流速通过反应器进行反应。收集出口反应液，降至室温，先向其中加入水和こ酸こ酷，再用こ酸こ酯将反应液萃取两次，合并有机层；水层用饱和的无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。
本发明所述的合成方法，所述步骤a中，所述的反应器为高通量-微通道反应器。采用该反应器，能够使反应物迅速、充分混合，保证反应物之间接触紧密。使用时，先将分别含有N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反应液由由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器，进入后先混合，再以5 13mL/min的流速通过反应器进行反应。当两种反应液的体积不等时，各自调整进料注射ロ液泵的进液速度，以保持N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷是等摩尔进入高通量-微通道反应器进行混合及反应即可。具体的操作为本领域技术人员所掌握。本发明所述的合成方法，所述步骤a中，与2，6_ニ甲基吡啶一起溶解于干燥后DMF的(N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与碘甲烷是分别通过精密定量泵注入高 通量-微通道反应器的两个进料注射ロ进入反应器内。本发明所述的合成方法，所述步骤a中，N- (5-甲胺基-2_噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3 1:3. 5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷与2，6- ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1 7:1。碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4 1:4. 3。其中优选N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3.2，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6-ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 8:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为I: 4.2。本发明所述的合成方法,所述步骤b中，反应液是以5 13mL/min的流量,优选10mL/min的流量通过高通量-微通道反应器。在该流量下反应充分，副反应产物较少，产品纯度较高。本发明所述的合成方法，所述步骤b中优选反应温度为38-42°C，更优选40°C。本发明所述的合成方法，所述步骤b中，水的用量为反应液的2 2. 5倍。本发明所述的合成方法，所述步骤b中，每次萃取中向反应液中加入的こ酸こ酯的用量为反应液体积的I I. 5倍。作为本发明的ー种最佳实施方式，所述的合成方法包括以下步骤
a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1 ;碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4. 3 ;将分别溶解了 N_(5_氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF溶液由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；
b.高通量-微通道反应器置于40°C，反应液以10mL/min的流速通过反应器进行反应。收集出口反应液，降温至室温，加入相当于反应液2倍体积的水和相当于反应液I倍体积的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取反应液两次，合并有机层，水层用相当于反应液O. 8倍的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。采用上述技术方案，本发明所得目标产物收率达到85%以上，纯度高达94%，所述的方法简单科学，生产成本低，反应时间短，有机溶剂消耗少，単一甲基产物收率高，副产物少，降低了后续处理的难度，适宜推广应用。
具体实施例方式实施例I
a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷、2，6_ ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷与DMF的重量体积比为1:3，Ν-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4。将分别溶解了 N_(5_氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反应液由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；
b.高通量-微通道反应器置于40°C的恒温水浴中，混合后的反应液以10mL/min的流 量通过高通量-微通道反应器，收集出口反应液，降至室温，加入相当于反应液2倍体积的水和I倍体积的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取两次，合并有机层，水层用相当于反应液O. 5倍体积的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剤，目标产物收率达到85. 28%，纯度94. 31%。实施例2
a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷、2，6_ ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6-ニ甲基吡啶的重量体积比为7:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4.3。将分别溶解了N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反应液由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；
b.高通量-微通道反应器置于35°C的恒温水浴中，混合后的反应液以5mL/min的流量通过高通量-微通道反应器，收集出口反应液，降至室温，加入相当于反应液2. 5倍体积的水和I倍体积的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取两次，合并有机层，水层用相当于反应液I倍体积的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剤，目标产物收率达到86. 29%，纯度93. 87%。实施例3
a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷、2，6_ ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷与DMF的重量体积比为1:3，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6-ニ甲基吡啶的重量体积比为7:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4。将分别溶解了 N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反应液由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；
b.高通量-微通道反应器置于45°C的恒温水浴中，混合后的反应液以13mL/min的流量通过高通量-微通道反应器，收集出口反应液，降至室温，加入相当于反应液2. 5倍体积的水和I. 5倍体积的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取两次，合并有机层，水层用相当于反应液I倍体积的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剤，目标产物收率达到86. 16%，纯度93. 62%。
实施例4
a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6-ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，其中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3. 5,N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6.6:1 ;碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4.3 ;将分别溶解了 N- (5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF反应液投入高通量-微通道反应器；
b.高通量-微通道反应器置于45°C的恒温水浴中，混合后的反应液以10mL/min的流量通过高通量-微通道反应器，收集出口反应液，降至室温，加入相当于反应液2. 5倍体积的水和I. 5倍体积的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取两次，合并有机层，水层用相当于反应液I 倍体积的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剤，目标产物收率达到88. 56%，纯度93. 79%。实施例5
与实施例I相比，区别点仅在干，本实施例步骤a中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1。碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4。步骤b中混合后的反应液是以5mL/min的流量通过高通量-微通道反应器。反应温度为38°C。水的用量为反应液的2倍。姆次萃取中向反应液中加入的こ酸こ酯的用量为反应液体积的I倍。 本实施例中，目标产物收率达到86. 54%，纯度93. 70%。实施例6
与实施例I相比，区别点仅在干，本实施例步骤a中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3. 5,N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为7:1。碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4.3。步骤b中混合后的反应液是以13mL/min的流量通过高通量-微通道反应器。反应温度为42°C。水的用量为反应液的2. 5倍。姆次萃取中向反应液中加入的こ酸こ酯的用量为反应液体积的I. 5倍。本实施例中，目标产物收率达到85. 12%，纯度93. 12%。实施例7
与实施例I相比，区别点仅在干，本实施例步骤a中，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3. 2, N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 8:1。碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4. 2。步骤b中混合后的反应液是以8mL/min的流量通过高通量-微通道反应器。反应温度为35°C。水的用量为反应液的2. 3倍。每次萃取中向反应液中加入的こ酸こ酯的用量为反应液体积的I. 2倍。本实施例中，目标产物收率达到87. 19%，纯度94. 62%。实施例8
与实施例I相比，区别点仅在于，本实施例步骤a中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6-ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1。碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4.3。步骤b中混合后的反应液是以10mL/min的流量通过高通量-微通道反应器。反应温度为45°C。水的用量为反应液的2. 3倍。每次萃取中向反应液中加入的こ酸こ酯的用量为反应液体积的I. 2倍。本实施例中，目标产物收率达到85. 87%,纯度93. 02%。虽然，上文中已经用一般性说明具体实施方式
及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作ー些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种雷替曲塞中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，再分别由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；b.将高通量-微通道反应器置于35°C 45°C的恒温水浴中，混合后的反应液以5 13mL/min的流速通过反应器进行反应，收集出口的反应液，降至室温，先向其中加入水和こ酸こ酷，再用こ酸こ酯将反应液萃取两次，合并有机层；水层用饱和的无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤a中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L_谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3 1:3. 5, N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1 7:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4 1:4. 3。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述步骤a中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3. 2, N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 8:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为I:4. 2。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中，混合后的反应液以10mL/min的流量通过高通量-微通道反应器进行反应。
5.根据权利要求I所述合成方法，其特征在于所述步骤b中，反应温度为38-42°C。
6.根据权利要求5所述合成方法，其特征在于所述步骤b中，反应温度为40°C。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中，饱和的无水碳酸钠溶液用量为反应液体积的O. 5 I倍。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中，向反应液中加入的水的用量为反应液体积的2 2. 5倍。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中，每次萃取中向反应液中加入的こ酸こ酯的用量为反应液体积的I I. 5倍。
10.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和2，6- ニ甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中，N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与DMF的重量体积比为1:3.5，N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯与2，6_ ニ甲基吡啶的重量体积比为6. 6:1 ;碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4. 3 ;将分别溶解了 N_(5_氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酯和碘甲烷的DMF溶液由两个进料注射ロ等摩尔泵入高通量-微通道反应器；b.反应器置于至35°C的恒温水浴中，反应液以10mL/min的流速进入反应器进行反应，收集出口反应液，降温至室温，加入相当于反应液2倍体积的水和相当于反应液I倍体积的こ酸こ酷，用こ酸こ酯萃取反应液两次，合并有机层，水层用相当于反应液I倍体积的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用こ酸こ酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减 压除去溶剂，得N- (5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸ニこ酷。
全文摘要
本发明公开了一种雷替曲塞的中间体的合成方法，包括以下步骤a.将N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯和碘甲烷由两个进料注射口等摩尔泵入高通量-微通道反应器；b.反应器置于35℃～45℃的恒温水浴中，反应液以5～13mL/min的流速通过高通量-微通道反应器进行反应，收集出口反应液，降至室温，先向其中加入水和乙酸乙酯，再用乙酸乙酯将反应液萃取两次，合并有机层；水层用无水碳酸钠碱解后，再用乙酸乙酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂即得。本发明所述的合成方法科学合理，产物收率和纯度高，适宜推广应用。
文档编号C07D333/38GK102827141SQ20121034546
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月18日 优先权日2012年9月18日
发明者王琼, 杨兵, 喻琼林, 李隆 申请人:江苏红豆杉药业有限公司