专利名称：培美曲塞中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种培美曲塞中间体的制备方法。
背景技术：
培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)是一种结构上含有核心为卩比咯卩密唳基团的新型多靶位叶酸阻滞剂。能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，包括胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酞基转移酶(GARFT)等，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的效果。该药由美国Eli Lilly公司开发，于2004年在美国首次上市，被批准为与顺钼联用治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞性肺癌，商品名为Alimta (力比泰)。2005年12月该药在中国上市，批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞二钠的药用活性成分为培美曲塞，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4，7_ 二氢4-4-氧-IH-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其结构式如下
权利要求
1.一种培美曲塞中间体的制备方法，该培美曲塞中间体为4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)
2.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于其通过如下合成路线进行反应。
3.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于4-卤素-I-丁醇中的卤素⑴为氟、氯、溴或碘。
4.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于由4-苯基-I-丁醇(II)通过傅-克(Friedel-Craftrs)酰基化反应时的酰化剂可选择氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙基酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸苯基酯。
5.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于在使用三氯化铝的同时，还可选用三氟化硼、三氯化硼、三氯化铁、锌粉或铁粉作为辅助催化剂。
6.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)的R代表1-10个碳的脂肪烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。
7.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于由4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)氧化生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)的氧化方式可选氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)氧化、重铬酸吡啶(roc)氧化、Jones氧化或TEMPO氧化。
8.如权利要求I所述的培美曲塞中间体的制备方法，其特征在于4-(4-烷氧基羰基苯基)-1_ 丁醛(IV)与溴素发生取代反应生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，以及4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)再与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反应，得到4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-IH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸酯(VII)，这两种反应可通过一步反应(一锅煮)的方式，且其中间体4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)不需经过分离而可直接进行下一步反应。
全文摘要
本发明揭示了一种培美曲塞中间体的制备方法，该培美曲塞中间体为4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)，其包括如下步骤苯和4-卤素-1-丁醇在三氯化铝催化下发生傅-克(Friedel-Crafts)烷基化反应，生成4-苯基-1-丁醇(II)；化合物(II)通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应得到4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)，化合物(III)经氧化反应生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)；化合物(IV)与溴素发生取代反应以及与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)反生缩合环化反应得到化合物(VII)，最后经过水解反应得到所述培美曲塞中间体；该制备方法简洁便捷、经典稳定且成本低廉。
文档编号C07D487/04GK102827168SQ20121035896
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月24日 优先权日2012年9月24日
发明者许学农, 张爱青, 张青, 舒亮, 张佳生, 苏健 申请人:苏州立新制药有限公司