专利名称：高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
I、CBZ-万乃洛韦是合成盐酸万乃洛韦，盐酸万乃洛韦是阿昔洛韦的前体，进入体内水解成阿昔洛韦而抑制病毒。对单纯疱疹病毒I (HSV- I )和单纯疱疹病毒II (HSV- II)·的抑制作用强，对水痘疱疹病毒、EB病毒以及巨细胞病毒的抑制作用弱。其作用机制是限制病毒DNA的合成而抑制其复制。2、盐酸万乃洛韦ロ服后被迅速吸收并转化为阿昔洛韦，血中母体阿昔洛韦达峰时间为0.88-1. 75hr。ロ服生物利用度为67± 13%，是阿昔洛韦的3_5倍。盐酸万乃洛韦ロ服吸收后分布广泛，可分布到所有14种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织的浓度最低。盐酸万乃洛韦ロ服吸收后在体内被迅速彻底地转化阿昔洛韦，代谢产物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46%-59%，8_羟基-9-鸟嘌呤占25%-30%，9_羟基甲氧基甲基鸟嘌呤占11%_12%。ロ服给药后母体阿昔洛韦的消除为单相，半衰期为2。3、关于CBZ-万乃洛韦制备方法的文献资料包括US6107302、EP0308065、US4957924CN1903854、CN10202064、CN1903854、CN101787027US4957924、EP0976750 等，其中US6107302、CN1903854、CN101787027、EP0308065、US4957924、EP0976750、US495792 中介绍的方法使用DCC进行缩合，不能够除尽DCU，从而影响下一歩的Pd-C还原以及影响Pd-C的套用次数不适合エ业化生产；
发明内容
根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，得到的产品纯度高，试火エ业化生产。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是提供一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，包括以下步骤(I)将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，加入缚酸剂，CBZ-L-缬氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1. 3，控制温度在-10 30°C，加入氯甲酸こ酷，得到混合酸酐，CBZ-L-缬氨酸与氯甲酸こ酯的质量比为1:0. 5 1:2 ;(2)向步骤(I)所得混合酸酐中加入4-ニ甲氨基吡啶，控制温度在20 50°C，然后加入阿昔洛韦，阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸的质量比为1:1.3 I: I. 7，反应时间为6-12h ；(3)反应完全后，过滤弃掉反应体系中所得固体，将溶液减压浓缩得到白色固体；(4)用溶剂加热溶解步骤(3)减压浓缩所得的白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶广品；(5)干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦。所述步骤(I)中的溶剂为ニ氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃、N，N_甲基甲酰胺或N，N- ニ甲基こ酰胺等中的ー种或两种以上的混合溶剤。所述步骤(I)中的溶剂优选N，N-ニ甲基甲酰胺。所述步骤(I)中缚酸剂为吡啶、三こ胺、无水碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、こ醇钠或甲醇钠。
所述步骤(I)中缚酸剂优选吡啶。所述步骤(4)中的溶剂为こ醇、甲醇、N，N-甲基甲酰胺、こ酸或水等中的一种或两种以上的混合溶剤。所述步骤(4)中的溶剂优选こ醇。发明中的制备过程中所涉及的化学反应式如下
权利要求
1.一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，加入缚酸剂，CBZ-L-缬氨酸与缚酸剂的摩尔比为I: I. 3，控制温度在-10 30°C，加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐，CBZ-L-缬氨酸与氯甲酸乙酯的质量比为1:0. 5 1:2 ; (2)向步骤(I)所得混合酸酐中加入4-二甲氨基吡啶，控制温度在20 50°C，然后加入阿昔洛韦，阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸的质量比为1:1. 3 1:1.7，反应时间为6-1211 ； (3)反应完全后，过滤弃掉反应体系中所得固体，将溶液减压浓缩得到白色固体； (4)用溶剂加热溶解步骤(3)减压浓缩所得白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶 (5)干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦。
2.根据权利要求I所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等中的一种或两种以上的混合溶剂。
3.根据权利要求I或2所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的溶剂优选N，N- 二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求I所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中缚酸剂为吡啶、三乙胺、无水碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠或甲醇钠。
5.根据权利要求I或4所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中缚酸剂优选吡啶。
6.根据权利要求I所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中的溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或水等中的一种或两种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求I或6所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中的溶剂优选乙醇。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，属于药物合成技术领域，其特征在于包括以下步骤将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，在敷酸剂的作用下，将CBZ-L-缬氨酸溶液加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐；将所得混合酸酐加入4-二甲氨基吡啶，控温在20～50℃，然后加入起始原料阿昔洛韦悬于溶剂中；反应完全后，过滤掉反应体系中所得固体，然后减压浓缩得到白色固体；用溶剂加热溶解减压浓缩所得白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶产品；干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦。利用混合酸酐进行缩合，反应过程不使用DCC，产物中不会有DCU的残留，有利于钯碳利用率，是制备高纯度的CBZ-万乃洛韦的有效方法。
文档编号C07D473/18GK102850354SQ20121038286
公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月10日 优先权日2012年10月10日
发明者郑庚修, 赵攀峰, 马崇雷 申请人:山东金城医药化工股份有限公司