专利名称：一种盐酸左氧氟沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种盐酸左氧氟沙星的制备方法。
背景技术：
盐酸左氧氟沙星(LevofloxacinHydrochloride)是日本第一制药公司开发的高效、低毒、有普遍适用性的抗菌氟喹诺酮类药物(CAS: 138199-71-0)，其适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)；另可治疗伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染和败血症等全身感染。其化学名为(S) — (―) — 9 —氟一2. 3 — 二氢一3 —甲基一10 — (4 —甲 基一 I 一哌嗪基)一 7 —氧一 7H吡啶苯骈[1，2，3 - de] 一 [1,4]苯骈恶嗪一 6 —羧酸盐酸的一水合物。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，左氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶II)的活性，阻碍细菌DNA复制。盐酸左氧氟沙星的结构式如下
权利要求
1.一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤 (1)将式(VIII)化合物和N-甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式(IX)化合物； (2)将步骤(I)得到的式(IX)化合物和盐酸反应得到式(X)的盐酸左氧氟沙星；
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤 Ca)将式(II)化合物在Fe/Cu体系催化下和丙二酸二乙酯反应得到式(III)化合物； (b)将步骤(a)得到的式(III)化合物经水解反应得到式(IV)化合物； (c)将步骤(b)得到的式(IV)化合物与原甲酸三乙酯、乙酸酐反应得到式(V)化合物； Cd)将步骤(c)得到的式(V)化合物与(S)-氨基丙醇反应得到式(VI)化合物； Ce)将步骤(d)得到的式(VI)化合物在Fe/Cu体系和碱催化下反应得到式(VII)化合物； Cf)将步骤(e)得到的式(VII)化合物经水解反应得到式(VIII)化合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤以2，3，4，5-四氟苯甲酸(I)为原料，经过酰化反应得到式(II)化合物；
4.根据权利要求广3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的Fe/Cu体系为CuI和Fe (AcAc)3。
5.根据权利要求r3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(I)反应条件为反应溶剂为甲醇，体积用量为式(VIII)化合物重量的I. 6-2倍，CuI用量为2-3%，Fe (AcAc) 3用量为4-6%，N-甲基哌嗪和式(VIII)化合物摩尔比为I. 2:1-1. 1:1，反应温度为20-50°C，反应时间为10-12h ;优选步骤(I)反应条件为反应溶剂为甲醇，体积用量为式(VIII)化合物重量的2倍，CuI用量为2. 5%，Fe(AcAc)3用量为5%，N-甲基哌嗪和式(VIII)化合物摩尔比为I. 2，反应温度为40°C，反应时间为IOh ;所述百分比以式(VIII)化合物重量为100%计。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于， 步骤(a)反应条件为反应溶剂为DMSO，体积用量式(II)化合物重量的3-3. 75倍，CuI用量为4-6%，Fe(AcAc)3用量为8_12%，丙二酸二乙酯与式(II)化合物摩尔比为I. 1:1-1. 2:1，反应温度为40-50°C，反应时间为5-8h ;优选步骤(a)反应条件为反应溶剂为DMSO，体积用量式(II)化合物重量的3倍，CuI用量为5%，Fe (AcAc) 3用量为10%，丙二酸二乙酯与式(II)化合物摩尔比为I. 2，反应温度为40°C，反应时间为5h ;所述百分比以式(II)化合物重量为100%计； 步骤(e)反应条件为反应溶剂为DMF，体积用量为式(VI)化合物重量的3-3. 75倍，CuI用量为9-12%，Fe (AcAc)3用量为18_20%，所述碱为碳酸钾或磷酸钾，碱和式(VI)化合物的摩尔比为I. 5-2，反应温度为100-120°C，反应时间为10-12h ;优选步骤(e)反应条件为反应溶剂为DMF，体积用量为式(VI)化合物重量的3倍，CuI用量为10%，Fe (AcAc)3用量为20%，所述碱为碳酸钾或磷酸钾，碱和式(VI)化合物的摩尔比为2:1，反应温度为100°C，反应时间为IOh ;所述百分比以式(VI)化合物重量为100%计。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于， 步骤(b)反应条件为催化剂为碱，催化剂与式(III)化合物摩尔比为2，反应温度为120°C，所述碱优选为K2CO3或t-BuOK ； 步骤(c)反应条件为原甲酸三乙酯与式(IV)化合物摩尔比为I. 2，乙酸酐用量为I.2L,反应温度为室温； 步骤(d)反应条件为(S)-氨基丙醇与式(V)化合物摩尔比为I. 2，反应温度为40^50 0C ； 步骤(f)反应条件为催化剂为酸，用量为为式(VII)化合物重量的I. 5-2倍，反应温度为室温，所述酸优选为无机酸，更优选为盐酸。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于， 步骤(b)溶剂为水和乙醇，用量为为式(III)化合物重量的2倍； 步骤(c)溶剂为乙酸酐，用量为式(IV)化合物重量的2. 5倍；步骤(d)溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为式(VI)化合物重量的3倍； 步骤(f)溶剂为15%的盐酸，用量为为式(VII)化合物重量的I. 5-2倍。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应的反应条件为溶剂为无水乙醚，体积用量为式(I)化合物重量的2. 2-3倍，所述酰化反应为使用草酰氯进行，草酰氯与2，3，4，5-四氟苯甲酸摩尔比为I. 2，加入草酰氯时温度为_5、°C，加毕室温反应。
10.根据权利要求I、任意一项 所述的方法，其特征在于，所述盐酸浓度为12-18%。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，所述方法包括如下步骤(1)将式(VIII)化合物和N-甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式(IX)化合物；(2)将步骤(1)得到的式(IX)化合物和盐酸反应得到式(X)的盐酸左氧氟沙星。
文档编号C07D498/06GK102850377SQ20121038882
公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月15日 优先权日2012年9月4日
发明者杨颖瑾 申请人:苏州弘森药业有限公司