专利名称：甲砜霉素的手性催化合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素甲砜霉素的手性合成方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域。
背景技术：
甲砜霉素(Thiamphenicol)系氯霉素类广谱抗生素，其抗菌谱与氯霉素基本相似，主要用与敏感菌所致的各种感染性疾病，都采用化学合成的方法生产，有两个手性中心，四个异构体，其中只有ー个才具有生物活性。目前，国内外制备甲砜霉素的方法主要有三种 1.对甲砜基苯甲醛经缩合，酷化，手性拆分，硼氢化还原，ニ氯こ酰化，酸化纯化等制得甲砜霉素(DE2349496，US3927054)，エ艺路线如下
权利要求
1.甲砜霉素的手性合成方法，其特征在于(I)将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 °C之间滴加苯甲硫醚，0-50 °C下反应得到3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮；(2)将3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 °C之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 °C下反应得到2-溴-3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮；(3)将2-溴-3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮、R1-NH2、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 °〇反应得到I-R1-2- (4-(甲硫基)苯基)甲酰基氮丙啶；(4)将I- R1 -2- (4-甲硫基苯基)甲酰基氮丙啶、手性催化剂ira/75·-RuCI2 [ (R) -xylbinap] [ (S) -DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 °C反应，反应结束后重结晶得到(R)-[(R)_1- R1-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；(5)将(R)-[(R)-I-R「氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 °C下反应得到(R)-E(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；(6) (R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇用三氟乙酸或者对甲基苯磺酸开环成羟基，0-50°〇反应得到(IR, 2R)-2-(R1-氨基)-1-[4_(甲讽基)苯基]-I, 3-丙二醇；(7) (IR,210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇经脱保护、酰化反应得到甲砜霉素；其中Rl为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(7)脱保护、酰化是将(IR，210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇溶解乙醇中加入硫酸或盐酸、5%的Pd/C，常压氢化、0-30 °C下反应1-6小时得到甲砜霉素胺，甲砜霉素胺与二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 °〇下、无水甲醇中反应2-10小时得到甲砜霉素。
3.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步骤(6)中用酸开环成羟基是将(R) -[ (R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇溶于二氯甲烷/甲醇/水的混合溶剂中，二氯甲烷/甲醇/水混合溶剂的体积比为1:1. 0-5.0:0. 1-1. O ;加入三氟乙酸或者对甲基苯磺酸，(R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与酸的摩尔比为1:1. 2-10 ;反应时间是1-12小时。
4.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时；步骤(2)中3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1. 3，反应时间O. 5-5小时；步骤(3)中2_漠_3_氣-I- (4-甲硫基苯基)-I-丙丽与R1-NH2摩尔比为I: I. 0-1. 2,2-溴-3-氯-I- (4-甲硫基苯基)-1_丙酮与三乙胺的摩尔比为2. 0-2. 4，反应时间2_6小时。
5.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中溴的二氯甲烷或氯仿溶液浓度为O. 02-0. 5 mol/1。
6.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中I-R1-2- (4-甲硫基苯基)甲酰基氮丙唳、手性催化剂ira/75-RuClJO )-xylbinap] [ (S) -DPEN]和叔丁醇钾的摩尔比为1:0. 001-0. 02:1. 2-2.0，反应时间6_24小时；重结晶依次采用体积比为1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶剂和体积比为1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶剂。
7.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步骤(5)中(R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾的摩尔比为I: I. 2-2. 0，甲醇/四氢呋喃混合溶剂的体积比为1:0. 2-5 ;反应时间3-10小吋。
8.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征在干步骤(7)中(IR，210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3_丙ニ醇与5%的Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，(IR,210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3_丙ニ醇与ニ氯こ酸酯的摩尔比为1:3. 0_6· O ο
全文摘要
本发明涉及一种氯霉素类广谱抗生素甲砜霉素的手性合成方法,以苯甲硫醚为起始的原料，经过酰化、溴代、合成含取代基团的氮杂丙啶、手性催化还原、氧化反应、酸化开环、脱保护以及酰化反应合成了符合药监要求的合格产品。其中，手性催化还原是在催化剂trans-RuCl2[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮氢化还原得到ee值和de值较高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。工业生产上用的D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料合成的甲砜霉素，D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯是用外消旋的化合物通过化学手性拆分得到了，浪费了另外一半的原料，本发明用手性催化不对称动态还原的方法避免另外一半原料的浪费，提高了物料的利用率，降低了生产成本。
文档编号C07C315/04GK102863361SQ20121039308
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月17日 优先权日2012年10月17日
发明者彭要武, 田文敬, 桂耀海, 叶青 申请人:湖北美天生物科技有限公司