专利名称：一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法
技术领域：
本发明属于生物制药合成技术领域，特别是涉及一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法。
背景技术：
延胡索酸泰妙菌素(Tiamulin fumarate)是通过发酵产生截短侧耳素后，再经过半合成，成盐最终制备的一种双職类(pluromulin)抗生素。它通过抑制微生物核糖体内感受性蛋白质的合成而起到抑菌作用。该产品在高浓度下有杀菌作用，在PH8. 5^9. O环境中杀菌作用最强。泰妙菌素是第一个动物专用的截短侧耳素类抗生素，在兽药行业及畜 禽疾病防治方面有着非常广泛的应用前景。延胡索酸泰妙菌素的生产工艺是首先采用侧耳菌(Pleurotus mutilus)或帕氏侧耳菌发酵得到截短侧耳素发酵液，从发酵液中提取截短侧耳素，再以截短侧耳素为原料经磺化反应、胺化反应，最后成盐得到延胡索酸延胡索泰妙菌素。多数制药企业均采用此工艺制备延胡索酸泰妙菌素，但该工艺由于合成步骤较多，后工序处理繁琐，导致产品收率较低。目前国内外大多数制药企业延胡索酸泰妙菌素的收率大约在110%左右。
发明内容
本发明目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种对延胡索酸泰妙菌素的合成过程进行优化，确定合成过程的最佳投料比，在保证产品质量的前提下，提高产品收率的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法。为实现上述目的所采取的技术方案如下
一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于其工艺步骤为首先向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔质量的I. I - I. 3倍的对甲苯磺酰氯，在PH9-10、搅拌状态下进行磺化反应，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔质量I 一 2倍的季铵盐和其摩尔质量I. 3 — I. 4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9 — 10、50 — 60°C条件下进行胺化反应,后加水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，最后加入甲醇和富马酸进行成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。在磺化反应前，截短侧耳素酮萃取液首先用膜过滤，然后在搅拌状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至15-20°C。上述膜过滤采用O. 2 μ m滤膜。上述磺化反应30-40分钟。上述用纯水洗涤是指用5-6倍体积的纯水洗涤2次。上述胺化反应I小时。上述加水萃取是指加4-5倍体积的水萃取。上述加入甲醇和富马酸进行成盐反应是指向浓缩液中加入4-5倍体积的90%_95%甲醇溶液和浓缩液质量I. 2-1. 5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在0-5°C。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下
I、提高了反应收率本发明改变了磺化反应及胺化反应的投料比，通过优化反应比例，确定了最佳投料比例，使最终延胡索酸泰妙菌素的质量收率达到115%-120%。与目前大多数制药厂现有工艺相比，在稳定产品质量的同时，使反应收率提高了 5%-15%，从而增加了一定的产值。2、生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，提取和萃取所采用的甲醇和酮均可以回收利用，减少了对环境的危害。3、降低了生产成本通过改变反应投料比，降低了原料及二乙胺基乙硫醇的使用量，使生产成本降低了 15-20元/kg。综上所述，本发明解决了现有生产中产品收率低的问题，在保证产品质量的前提 下，提高了产品收率，使最终产品质量收率达到115%_120%。.生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生产成本，具有一定的发展前景。
具体实施例方式下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。下述截短侧耳素酮萃取液是由高等真菌担子菌侧耳属/7Zetfroiw1S mutilus经种选育、三级发酵制得截短侧耳素发酵液，发酵液经预处理后，过滤得截短侧耳素干菌丝，再用丙酮浸提，得截短侧耳素酮萃取液。实施例I I、磺化反应
取截短侧耳素酮萃取液，经O. 2 μ m膜过滤后，在搅拌的状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至15°C。向溶液中添加I. I倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9. O。充分搅拌30分钟后，将溶液用5_6倍体积的纯水洗涤2次。2、胺化反应
向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的I倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的I. 3倍。加入溶液体积2倍40%的NaOH溶液，控制pH为9. O、反应温度为50°C，充分反应lh。反应完全后加4倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经O. 2 μ m膜过滤后，真空浓缩至原体积的60%。3、成盐反应
向浓缩液中加入4倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量I. 2倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5 °C。最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为116. 1%。实施例2
I、磺化反应
取截短侧耳素酮萃取液，经O. 2 μ m膜过滤后，在搅拌的状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至17°C。向溶液中添加I. 2倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9. 5。充分搅拌反应35分钟后，将溶液用5倍体积的纯水洗涤2次。
2、胺化反应
向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的I. 5倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的I. 35倍。加入溶液体积
2.5倍40%的NaOH溶液，控制pH9. 5、反应温度为55°C，充分反应lh。反应完全后加4. 5倍体积的水萃取，弃去水相,酮相经O. 2 μ m膜过滤后，真空浓缩至原体积的65%。3、成盐反应
向浓缩液中加入4. 5倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量I. 35倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5°C。最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为120. 8%。实施例3· I、磺化反应
取截短侧耳素酮萃取液，经O. 2 μ m膜过滤后，在搅拌的状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至20°C。向溶液中添加I. 3倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在10. O。充分搅拌40分钟后，将溶液用6倍体积的纯水洗涤2次。2、胺化反应
向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的2倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的I. 5倍。加入溶液体积3倍40%的NaOH溶液，控制ρΗΙΟ. O、反应温度为60°C，充分反应lh。反应完全后加5倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经O. 2 μ m膜过滤后，真空浓缩至原体积的70%。3、成盐反应
向浓缩液中加入5倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量I. 5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5 °C。最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为119. 3%。
权利要求
1.一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于其工艺步骤为首先向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔质量的I. I 一 I. 3倍的对甲苯磺酰氯，在PH9-10、搅拌状态下进行磺化反应，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔质量I 一 2倍的季铵盐和其摩尔质量I. 3 - I. 4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9 - 10,50 一 60°C条件下进行胺化反应，后加水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，最后加入甲醇和富马酸进行成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。
2.按照权利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是在磺化反应前，截短侧耳素酮萃取液首先用膜过滤，然后在搅拌状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至15-20°C。
3.按照权利要求I或2所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是上述膜过滤采用O. 2 μ m滤膜。
4.按照权利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是上述磺化反应30-40分钟。
5.按照权利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是上述用纯水洗涤是指用5-6倍体积的纯水洗涤2次。
6.按照权利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是上述胺化反应I小时。
7.按照权利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是上述加水萃取是指加4_5倍体积的水萃取。
8.按照权利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是上述加入甲醇和富马酸进行成盐反应是指向浓缩液中加入4-5倍体积的90%-95%甲醇溶液和浓缩液质量I. 2-1. 5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在0-5°C。
全文摘要
本发明涉及一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，该方法首先向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔质量的1.1－1.3倍的对甲苯磺酰氯，在pH9-10、搅拌状态下进行磺化反应，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔质量1－2倍的季铵盐和其摩尔质量1.3－1.4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9－10、50－60℃条件下进行胺化反应，后加水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，加入甲醇和富马酸进行成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。该工艺在保证产品质量的前提下，提高了产品收率，使最终产品质量收率达到115%-120%。生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生产成本，具有一定的发展前景。
文档编号C07C319/20GK102875432SQ201210396810
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月18日 优先权日2012年10月18日
发明者王 义, 任勇, 王彬, 周丽娜 申请人:宁夏泰瑞制药股份有限公司