专利名称：金属-β-内酰胺酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含马来酸化合物作为有效成分的金属_内酰胺酶抑制剂，并且更特别的是本发明涉及药物组合物，该药物组合物与内酰胺抗生素组合以改善对抗产生金属_内酰胺酶的抗性细菌的作用而用于治疗动物或人类的细菌感染，并且本发明涉及治疗细菌感染的方法。
背景技术：
在细菌中，￠-内酰胺酶在产生对抗￠-内酰胺抗生素的抗性中发挥重要作用。·特别的是，在其活性中心含有锌并且表现出广泛的底物特异性的金属-￠-内酰胺酶还有待研究，这是由于金属-P _内酰胺酶也水解碳青霉烯抗生素，该抗生素对于丝氨酸-P _内酰胺酶相对稳定。事实上，产生金属-￠-内酰胺酶的细菌对于临床上重要的￠-内酰胺药物是有威胁的，这是由于产生了对此类药物的抗性。金属-￠-内酰胺酶已经在多种菌株中得到了证实，所述的菌株例如蜡状芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希氏杆菌、嗜水气单胞菌、肺炎克雷白杆菌、铜绿假单孢菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、福氏志贺氏菌、木糖氧化产碱杆菌(Alcaligenes xylosoxidans)、戈尔曼尼肺炎军团菌、脑膜脓毒性金黄杆菌(Chryseobacterium meningosepticum)、产卩引哚金黄杆菌(Chryseobacterium indologenes)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、弗劳地柠檬酸杆菌和阴沟肠杆菌。特别的是，铜绿假单孢菌由于其显著的多重药物抗性而引起严重的问题。现在用作￠-内酰胺酶抑制剂的克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦有效对抗具有丝氨酸作为活性中心的丝氨酸_内酰胺酶，但是这些药物对金属_内酰胺酶没有表现出抑制作用。因此，为了恢复￠-内酰胺抗生素(例如亚胺培南)对抗产生金属-￠-内酰胺酶的抗性细菌的作用，金属-￠-内酰胺酶抑制剂已经日益成为必要。自从首次报道了在铜绿假单孢菌中的金属-￠-内酰胺酶(该酶在可转移的质粒上编码)以来，已经报道了许多化合物作为具有金属-￠-内酰胺酶抑制活性的化合物。在 W098/17639、W097/30027、W098/40056、W098/39311 和 W097/10225 中描述了某些￠-硫代丙酰基-氨基酸衍生物以及它们作为对抗金属-￠-内酰胺酶的抑制剂的用途。一些文献也公开了作为金属-￠-内酰胺酶抑制剂的硫醇和硫酯(Biol.Pharm.Bull. 1997，20，1136;FEMS Microbiology Lettersl997, 157，171;Antimicrob.Agents Chemother. 1997，41，13 5;Chem. Commun. 1998，1609;Biochem.J. 1998，331，703;W000/076962)。另外，在 W001/030148 和 W001/030149 中公开了作为金属--内酰胺酶抑制剂的琥J白酸化合物。另外，在文献中描述了多种金属-￠ -内酰胺酶抑制化合物和产生金属-P -内酰胺酶的细菌的一般情况(Clin. Microbiol.Rev. 2005, 18，306)。但是，上述文献没有公开或表明作为本发明化合物的马来酸衍生物。为了在实际临床应用中发挥金属-P _内酰胺酶抑制剂对抗产生金属_内酰胺酶的抗性细菌的作用，与￠-内酰胺抗生素组合来恢复功效是必要的。但是，到目前为止还没有描述对抗菌种(包括铜绿假单孢菌)的此类组合作用，该作用在医学领域还有待研究。目前还没有对人类和动物感染有效的金属_内酰胺酶抑制剂。关于马来酸衍生物，在日本专利公开出版物第57-207245中公开了马来酸二甲酯，马来酸二甲酯和马来酸二乙酯，即具有通式(I)的化合物，其中M1代表氢原子，并且在Acta Chem. Scand. 1964，18，1276中公开了类似物，以及在日本专利公开出版物第7-91213中公开了 3-甲基-2-四癸基马来酸酯。但是，在这些文献中没有描述具有可以在体内水解的基团的这些衍生物的盐或酯。另外,在Bioorg. Med. Chem.，2000，8，571中公开了 2_轻基甲基_3_四癸基马来酸酯，但不是其它2-羟基甲基-3-低级烷基马来酸酯。另外，在J. Am. Chem. Soc. 1955，77，6702中公开了侧链具有环烷基的二羧酸，其是单取代的富马酸衍生物，而不是马来酸衍生物。在J. Org. Chem. 1984，49，1985中公开了马来酸衍生物，其中之一具有烷硫基取代基，但是其它具有链烯基。在W091/08775和Tetrahedron Lett. 1988，29，3869中公开了被烷氧基单取代的马来酸酯化合物，但在这些文献中没有公开其羧酸(即具有通式(I)的化合物，其中M1代表氢原子)或盐。另外，在Nord.Pulp Pap. Res. J. 1994，9，84中描述了具有二氢呋喃基的化合物，并且在Angew. Chem. , 1990, 102, 1164中描述了具有吡啶基团的化合物，但是其中没有指出金属-P _内酰胺酶抑制活性。
发明内容
发明概述因此，本发明的目的是提供新的金属-P _内酰胺酶抑制剂，其作为药物用于抑制^-内酰胺抗生素的失活作用并且恢复抗菌活性。本发明者现在已经发现马来酸衍生物及其可药用盐对金属-￠-内酰胺酶具有抑制作用。另外，已经发现这些化合物能有效用于恢复￠-内酰胺抗生素对抗产生金属-￠-内酰胺酶的细菌的活性。本发明基于这些发现。根据本发明的一个方面，提供了金属-￠-内酰胺酶抑制剂，其包括由下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物
权利要求
1.金属-3-内酰胺酶抑制剂，其包含下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物
2.权利要求I的金属_内酰胺酶抑制剂，其中 R1表示C2_6烷基、C3_7环烷基、羟基甲基、苄基、苯乙基、-Cch1亚烷基-杂环其中杂环表示四氢吡喃、吡啶或哌唆、-O-Ch烷基或-S-Ch烷基，所有这些基团可以被取代， R2表示Cu烷基、C3_7环烷基、羟基甲基、苄基、苯乙基、-C0^1亚烷基-杂环其中杂环表示四氢吡喃、吡啶或哌唆、-O-Ch烷基或-S-Ch烷基，所有这些基团可以被取代， 两个M1可以是相同的或不同的，表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
3.权利要求I的金属-内酰胺酶抑制剂，其中 R1表示 C2-6烧基， c3_7环烷基，其中所述的环可以被羟基取代或与芳基稠合， 羟基甲基， -C1^3亚烷基-苯基，其中所述的苯基可以被以下基团取代 羟基、 C1-S烧基、 羟基甲基、 基团-C00M，其中M表示氢原子或可药用阳离子、 基团-CO-NR22R23,其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氢原子或C^6烷基，其中所述的烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环可以被羟基或Cu烷酰基氧基取代、 基团-0-R24，其中R24表示Cu烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氢原子、CV6烷基或可药用阳离子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环，或具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环优选吡咯烷， -Cch1亚烷基-杂环，其中所述的杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代， -O-Cp6烧基，或-S-C^6烷基，并且 R2表示 C1-S烧基， c3_7环烷基，其中所述的环可以被羟基取代或可以与芳基稠合， 羟基甲基， -C1^3亚烷基-苯基，其中所述的苯基可以被以下基团取代 羟基、 C1-S烧基、 羟基甲基、 基团-COOM，其中M表示氢原子或可药用阳离子、 基团-CO-NR22R23,其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氢原子或C^6烷基，其中所述的烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环可以被羟基或Cu烷酰基氧基取代、 基团-0-R24，其中R24表示Cu烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氢原子、CV6烷基或可药用阳离子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环，或具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环优选吡咯烷， -Cch1亚烷基-杂环，其中所述的杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代， -O-Cp6烧基，或 -S-Ck烧基。
4.权利要求I的金属_内酰胺酶抑制剂，其中 R1表示 C2-6烧基； c3_7环烷基，其中所述的环可以被羟基取代或可以与芳基稠合； 轻基甲基； -C1^3亚烷基-苯基，其中苯基可以被以下基团取代 羟基、 C1-S烧基、 羟基甲基、 基团-C00M，其中M表示氢原子或可药用阳离子、 基团-CO-NR22R23,其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氢原子或C^6烷基，优选CV4烷基，更优选Q_2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环可以被羟基或(；_6烷酰基氧基取代、 基团-0-R24，其中R24表示Cu烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氢原子、CV6烷基或可药用阳离子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环，或具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环； -Cch1亚烷基-杂环，其中杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代； -O-Cp6烧基；或 -S-Ck烧基。
5.权利要求I的金属-内酰胺酶抑制剂，其中R1和R2表示C2_4烷基。
6.药物组合物，该药物组合物包含权利要求I定义的通式(I)表示的化合物和可药用载体。
7.权利要求6的药物组合物，其用作金属-内酰胺酶抑制剂。
8.权利要求6的药物组合物，其与￠-内酰胺抗生素同时或依次施用。
9.权利要求8的药物组合物，其与脱氢肽酶和/或除了通式(I)化合物的￠-内酰胺酶抑制剂同时或依次施用。
10.权利要求6的药物组合物，其中所述的￠-内酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。
11.药物组合物，该药物组合物包含权利要求I定义的金属-￠-内酰胺酶抑制剂、^-内酰胺抗生素和任选可药用载体。
12.权利要求6至11中任意一项的药物组合物，其用作抗生素。
13.治疗细菌感染的方法，该方法包括共施用￠-内酰胺抗生素和权利要求I定义的金属-内酰胺酶抑制剂。
14.权利要求13的方法，其中所述的￠-内酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。
15.以下通式(II)表示的化合物或其盐或溶剂化物
16.以下通式(III)表示的化合物或其盐或溶剂化物
17.以下通式(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物
18.权利要求17的化合物，其中环A表示四氢呋喃、呋喃、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯、噻吩、T#唑、异5恶唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、四唑、噻二唑、氮杂环丁烷、噻唑啉、奎宁环、三嗪、异苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶，或其盐或溶剂化物。
19.以下通式(V)表示的化合物或其盐或溶剂化物
20.权利要求15至19中任意一项的化合物，其中所述的可药用阳离子是金属阳离子或铵阳离子。
21.权利要求I至5和15至20中任意一项定义的化合物在预防或治疗细菌感染中的用途。
全文摘要
本发明涉及金属-β-内酰胺酶抑制剂。本发明公开了金属-β-内酰胺酶抑制剂，其可以抑制β-内酰胺抗生素失活并且恢复β-内酰胺抗生素的抗菌活性。具有通式(I)结构的马来酸衍生物具有金属-β-内酰胺酶抑制活性。本发明还公开了化合物(I)与β-内酰胺抗生素组合能够恢复β-内酰胺抗生素对能够产生金属-β-内酰胺酶的细菌的抗菌活性的用途。
文档编号C07C57/48GK102964239SQ201210397840
公开日2013年3月13日 申请日期2006年9月22日 优先权日2005年9月22日
发明者近内健, 井田瑞代, 阿部隆夫, 平岩由起子, 盛中明裕, 工藤利秋 申请人:明治制果药业株式会社