一种帕珠沙星中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种帕珠沙星中间体的制备方法。所述制备方法为：在合适溶剂和合适温度下，化合物II在无机碱和相转移催化剂作用下与1,2-二氯乙烷进行环丙烷化反应，然后将该反应体系直接加热回流进行水解反应，经后处理得到所述帕珠沙星中间体化合物IV；所述无机碱与所述化合物II的重量比为1.5~2.5:1；所述溶剂与所述化合物II的比例为14~16mL:1g。与现有技术相比，本发明的制备方法中采用特定浓度和特定量的碱，由此将两步反应采用“一锅法”进行，简化了单元操作；且制备过程中产生的三废少，环保压力小，收率高，适于工业化生产。
【专利说明】一种帕珠沙星中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种帕珠沙星中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]帕珠沙星(Pazufloxacin，I)是由日本富山化学公司于2002年开发上市的喹诺酮类抗菌药，能同时作用于拓扑异构酶IV和DNA旋转酶，抑制细菌DNA的复制而发挥抗菌作用。帕珠沙星的临床疗效相等或略优于第二代喹诺酮类药物如氧氟沙星、环丙沙星和左旋氧氟沙星等，且其疗效优于其他喹诺酮类品种。
[0003]帕珠沙星在临床上应用的主要成份是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星(Pazutloxacin mesylate),化学名:(S)-10-(1-氨基-1-环丙基)_9_ 氟 _3_ 甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[l，2，3-de] [1，4]苯并噁嗪_6_羧酸甲磺酸盐，结构式如
下:
[0004]
【权利要求】
1.一种帕珠沙星中间体的制备方法，所述制备方法为:
2.根据权利要求1所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述溶剂为水或者水与丙酮、丁酮、4-甲基二戊酮或戊酮的混合物中，且混合物中，水的体积占所有溶剂的三分之二以上。
3.根据权利要求2所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠，且所述无机碱与所述化合物II的重量比为1.8^2.2:1，更优选为2:1 ;所述溶剂为水或者水与4-甲基二戊酮的混合物中，所述溶剂与所述化合物II的比例为15mL:lg。
4.根据权利要求1~3任一项所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自季铵盐。
5.根据权利要求1~4任一项所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，且所述相转移催化剂与所述化合物II的重量比为0.2~0.4:1，优选为 0.3:1。
6.根据权利要求f5任一项所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述合适温度为(T5°C ;所述环丙烷化反应的时间为2飞小时；所述水解反应的时间为2飞小时。
7.根据权利要求1飞任一项所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理为:将反应体系降至2(T30°C后用酸调节pH为6，搅拌并保持pH稳定，然后将体系温度降至1(T20°C后继续搅拌，然后过滤即得化合物IV。
8.根据权利要求1~7任一项所述的帕珠沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述方法具体为:在反应容器中，加入由20重量份的氢氧化钠和以所述化合物II的重量IOg计其量为IOOmL的水配成的碱液，搅拌下将反应体系的温度降至(T5°C，加入苄基三乙基氯化铵3重量份，搅拌I小时；在(T5°C加入10重量份的化合物II，5°C搅拌I小时，加入以所述化合物II的重量IOg计其量为50mL的4-甲基-2-戊酮和4.5重量份的1，2- 二氯乙烷组成的混合溶液，加毕，反应体系室温搅拌反应5小时后，再加热至回流反应2~3小时，降温，待体系的温度在20-30 V之间，滴加盐酸中和，至ρΗ=6后，反应体系变浑浊，有大量固体析出，搅拌10分钟后复测PH值稳定，降温到1(T2(TC后继续搅拌I小时，过滤得到化合物IV。
【文档编号】C07D498/06GK103772412SQ201210408742
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2012年10月23日
【发明者】李宽伟, 楼岩军, 王式跃, 张丽, 潘仙华 申请人:浙江海森药业有限公司