美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法。本发明的美克洛嗪的合成方法包括：1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：化学反应式A；以及2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：化学反应式B。本发明的方法在合成过程中不会产生不易除去的间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质，无需使用有毒有害溶剂，减少了三废排放及环境污染，此外还提高了收率，并且具有高的纯度。
【专利说明】美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种美克洛嗪以及盐酸美克洛嗪的合成方法。
【背景技术】
[0002]盐酸美克洛嗪的化学名称为1-[(4_氯苯基)苯甲基]-4-[(3_甲苯基)甲基]-哌嗪二盐酸盐；英文名称为 1_[ (4_Ch 1ropheny I) -phenylmethyl] -4- [ (3-methy lpheny I)methyl]piperazine dihydrochloride ;分子式为 C25H27ClN2.2HC1 ;分子量为 463.88 ;化学
结构式如下式I所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种美克洛嗪的合成方法，其包括: 1)使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示:
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的哌嗪与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(2.5-4.5):1，更优选为 2.5:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤I)的反应在加热回流下进行，反应温度为500C _120°C，更优选为 50°C -90°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤I)的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0 小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的间甲基氯苄与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(0.5-1.5):1，更优选为0.83:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)的反应在加热回流下进行，反应温度为500C _120°C，更优选为 50°C -90°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0 小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)的反应是在碱性催化剂的存在下进行的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述的碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠；更优选为碳酸钾。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤I)以及步骤2)的反应是在低沸点有机溶剂中进行的；优选地，所述低沸点有机溶剂的沸点为50°C -120°C。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的低沸点有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种。
12.—种盐酸美克洛嗪的合成方法，其包括: 将根据权利要求1-11中任意一项所述的方法制备得到的美克洛嗪与盐酸反应，从而得到盐酸美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式C所示:
【文档编号】C07D295/073GK103772321SQ201210411683
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月24日 优先权日:2012年10月24日
【发明者】王启丽, 赵德, 李明川 申请人:北大方正集团有限公司, 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司, 北大国际医院集团有限公司