专利名称：一种米诺膦酸水合物的制备方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种米诺膦酸水合物[I-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)亚乙基]1，I-双磷酸一水合物的合成方法。
背景技术：
米诺勝酸水合物(Minodronic Acid Hydrate),化学名[I-轻基-2_(咪唑并[I,2-a]吡啶-3-基)亚乙基]1，I-双磷酸一水合物，结构式如下所示
权利要求
1.一种米诺膦酸水合物的制备方法，其特征在于先将化合物(νπ)进行酮基保护，得到化合物(VI)，再将化合物(VI)与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，得到化合物(V)，化合物(V)经脱酮基保护后发生环合反应，得到化合物(IV);化合物(IV)水解后得化合物(III)，化合物(III)经双磷酸化后得化合物(II )，化合物(II)重结晶后得米诺膦酸水合物(I );
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述X为I、Br或Cl原子，优选Cl原子；R为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选乙基况或R2分别独立地为甲基或乙基，或者R1和R2相连构成亚乙基或亚丙基。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于对化合物(YD)进行酮基保护时，使用的酮基保护试剂为Ch4烷基醇或C2^4烷基二醇，优选为甲醇、乙醇、乙二醇或1，3-丙二醇；酮基保护的催化剂为活性炭负载磷钨酸，所述催化剂用量为反应物料的总质量的O. I 5%，优选O. 5 1%，酮基保护反应溶剂为环己烷，酮基保护反应温度为50 85°C。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述化合物(VI)与2-氨基吡啶的亲核取代反应过程中加入缚酸剂；所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾的一种或几种；缚酸剂的摩尔量为2-氨基吡啶的I 3倍。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于化合物(V)脱酮基保护时反应体系的pH值为I 6 ;脱酮基保护反应中使用的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸或甲酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于化合物(V)脱酮基保护时反应体系的pH值为3 4 ;脱酮基保护反应中使用的催化剂为盐酸；脱酮基保护反应溶剂为水；脱酮基保护反应温度为20 30°C ;所述环合反应温度为90 105°C ;环合反应溶剂为水。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述化合物(IV)水解反应溶剂选自乙腈-水、甲醇-水、乙醇-水混合溶剂中的一种或几种；所述水解反应过程为将化合物(IV)溶解后加入氢氧化钠或氢氧化钾进行水解，然后减压浓缩至干，剩余物用水溶解，再用乙酸乙酯洗涤，最后水相用盐酸调节pH到6. O 7. 0，静置析晶并过滤后得到化合物(III)。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述化合物(III)双磷酸化反应过程中双磷酸化的试剂为亚磷酸和三氯氧磷，反应溶剂为甲苯；所述双磷酸化反应的过程为将化合物(III)加入到反应溶剂中，升温至80 90°C，加入亚磷酸和三氯氧磷，升温至95 115°C进行反应，再倾出反应溶剂，加入盐酸并于90 105°C下反应，制得化合物(II )。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述化合物(II)重结晶中选用的溶剂为盐酸、硝酸或硫酸溶液，优选盐酸；所述盐酸的浓度为O. I 3N，优选O. 5 IN，重结晶溶剂的用量与化合物(II)重量比的20 60 1 ;所述重结晶的过程为将化合物(II)于溶剂中加热溶解，溶液中加入水，最后析晶，其中水的用量与化合物(II)重量比的20 100 :1。
10.一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于先将化合物(νπ)进行酮基保护，得到化合物(VI),再将化合物(VI)与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，得到化合物(V)，化合物(V)经脱酮基保护后发生环合反应，得到化合物(IV);化合物(IV)水解后得化合物(III)，化合物(III)经双磷酸化后得化合物(II);
全文摘要
本发明公开了一种米诺膦酸水合物的制备方法，其为先将化合物(Ⅶ)进行酮基保护，得到化合物(Ⅵ)，再将化合物(Ⅵ)与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)经脱酮基保护后发生环合反应，得到化合物(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)水解后得化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)经双磷酸化后得化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)重结晶后得米诺膦酸水合物(Ⅰ)；本发明合成路线的起始原料来源充足，成本低，反应过程中使用的试剂环境友好，且工业生产安全，而且反应条件温和，操作方便，副反应少，后处理简单，不需要特殊或复杂反应设备，易于工业化生产。
文档编号C07F9/6561GK102875602SQ201210414669
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月25日 优先权日2012年10月25日
发明者苏晋, 秦勇, 金春, 周超, 张超, 王莎莎, 沈平平 申请人:江苏神龙药业有限公司, 江苏诚创新药研发有限公司