阿德福韦酯的合成方法
【专利摘要】阿德福韦酯的合成方法涉及一种阿德福韦酯的合成方法的改进。本发明提供一种反应条件温和，操作方便，产率高的阿德福韦酯的合成方法。本发明的阿德福韦酯的合成方法是：步骤1、亚磷酸二乙酯合成；步骤2、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；步骤3、9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成；步骤4、9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成；步骤5、阿德福韦的合成；步骤6、阿德福韦酯的合成。
【专利说明】阿德福韦酯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种阿德福韦酯的合成方法的改进。
【背景技术】
[0002]阿德福韦酯，化学名为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸
二-(特戍酰氧基甲基)酯，是美国GileadSciences公司研发的核苷类病毒抑制剂,2002年9月FDA批准用于治疗乙肝，是FDA近年来批准的第I个治疗慢性乙肝的新药。阿德福韦酯是阿德福韦的酯类前体药，口服后在体内迅速转化为阿德福韦，具有广谱抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆转录病毒及疱疹病毒。临床主治乙型肝炎病毒(HBV)感染，对野生HBV及拉米夫定(Iamivudi—ne)耐药HBV疗效均较好。
[0003]关于阿德福韦酯的合成，主要有2条路线:①Holy改良法:由1_氯_2_氯甲氧基乙烷与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应生成侧链2-氯乙氧甲基磷酸二乙酯，此侧链与腺嘌呤在Nail作用下，以二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂缩合生成与三甲基溴硅烷反应后水解得到粗品，经离子交换柱色谱分离后得到纯品，也可将粗品在乙腈或丙酮中重结晶，再和特戊酸氯甲酯在二环己基-吗啉脒为催化剂，DMF为溶剂下进行缩合得到目标产物。此路线操作较繁琐、不易控制，总收率较低。②Kelly等提出的合成路线:腺嘌呤与碳酸乙烯酯缩合生成9-(2-羟乙基)腺嘌呤，以亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为原料先合成次甲基亚磷酸二乙酯，再与对甲苯璜酰氯作用生成对甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯；4与6在丁醇钠作用下，再与特戊酸氯甲酯在IV -甲基吡咯烷酮溶剂中，三乙胺条件下进行缩合得到阿德福韦酯。
【发明内容】
[0004]本发明就是针对上述问题，提供了一种反应条件温和，操作方便，产率高的阿德福韦酯的合成方法。
[0005]为实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明的阿德福韦酯的合成方法是。
[0006]1、亚磷酸二乙酯合成。
[0007]2、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
[0008]3,9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成。
[0009]4、9-[2_( 二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
[0010]5、阿德福韦的合成。
[0011]6、阿德福韦酯的合成。
[0012]反应瓶中，分别投入阿德福韦、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室温下搅拌12h，然后升温至50~60°C搅拌4h。冷却至室温，加入乙酸异丙酯250mL，室温搅拌I~2h。过滤，滤饼用50mL乙酸异丙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用兀水硫酸钠干燥，静置一夜。过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入丙酮10mL，搅拌IOmin,充分搅拌均匀后，加入无水乙醚80mL析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7~8h。过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体粉末，即为目标化合物阿德福韦酯。
[0013]本发明的有益效果。
[0014]本发明以路线2报道的工艺为依据，并做了合理的改进，该方法所用各步原料和试剂易得，反应条件温和，操作方便，不需要进行柱层析，制得的产品纯度高，易于工业化生产，节约生产成本。以腺嘌呤为起始原料束计算，总收率达到17.5%。
【具体实施方式】
[0015]本发明的阿德福韦酯的合成方法是。
[0016]1、亚磷酸二乙酯合成。
[0017]2、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
[0018]3、9-(2_羟乙基)腺嘌呤的合成。 [0019]4、9-[2_( 二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
[0020]5、阿德福韦的合成。
[0021]6、阿德福韦酯的合成。
[0022]反应瓶中，分别投入阿德福韦、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室温下搅拌12h，然后升温至50~60°C搅拌4h ;冷却至室温，加入乙酸异丙酯250mL，室温搅拌I~2h ;过滤，滤饼用50mL乙酸异丙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用兀水硫酸钠干燥，静置一夜；过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入丙酮10mL，搅拌lOmin，充分搅拌均匀后，加入无水乙醚80mL析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7~8h ;过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体粉末，即为目标化合物阿德福韦酯。
[0023]作为本发明的一种优选方案，步骤I中亚磷酸二乙酯合成方法是。
[0024]反应瓶中，投入无水乙醇，氯仿，冰盐浴条件下搅拌，于5°C开始滴加三氯化磷，使反应温度控制在5~10°C之间，40min滴完；反应没备要增加吸收氯化氢气体装置；滴加三氯化磷结束后，继续搅拌0.5h，撤去冰盐浴，室温继续搅拌2h，后于50°C下减压抽走氯化氢气体2h ;冷却至搴温，慢速加入SOmL饱和碳酸氢钠水溶液，然后加人碳酸氢钠固体粉末调节反应溶液PH值在7~8 ;过滤滤去析出的盐，滤液置分液漏斗中分出氯仿层，水层用氯仿IOOmL萃取I次，合并氯仿层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水各洗I遍，取氯仿层，减压蒸出并回收氯仿，剩余物即为目标产物。
[0025]作为本发明的另一种优选方案，步骤2中对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是。
[0026]反应瓶中，投入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，装好冷凝管，于氮气保护下缓慢升温至50°C，然后升温至105~110°C，回流反应3h ;反应结束后冰盐浴冷却至(TC，投入对甲苯磺酰氯，加入甲苯，开始滴加三乙胺，并控制内温小于5°C，再于O~5°C下搅拌2h及室温下搅拌12h ;过滤，用甲苯洗涤滤饼，合并母液，依次用5%碳酸钠水溶液、水洗涤后，分层得到有机相；减压蒸馏有机相州收甲苯，得到淡黄色油状物直接用于后续反应。
[0027]本发明描述的方法和系统的各种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，因此，没有偏离本发明的内涵和外延；虽然本发明已经通过具体的优选实施例进行了描述，但是，应当理解，要求保护的本发明不应该限定于这些具体的实施方案，实际上，所属【技术领域】的普通技术人员来说，是显而易见的，从而，均包括在本发明权利要求书的保护范围之内。
【权利要求】
1.阿德福韦酯的合成方法，其特征在于: (1)亚磷酸二乙酯合成； (2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯； (3)9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成； (4)9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成； (5)阿德福韦的合成； (6)阿德福韦酯的合成: 反应瓶中，分别投入阿德福韦、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室温下搅拌12h,然后升温至50~60°C搅拌4h ;冷却至室温,加入乙酸异丙酯250mL,室温搅拌1~2h ;过滤，滤饼用50mL乙酸异丙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用兀水硫酸钠干燥，静置一夜；过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入丙酮10mL，搅拌lOmin，充分搅拌均匀后，加入无水乙醚SOmL析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7~8h ;过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体粉末，即为目标化合物阿德福韦酯。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于: 步骤I中亚磷酸二乙酯合成方法: 反应瓶中，投入无水乙醇，氯仿，冰盐浴条件下搅拌，于5°C开始滴加三氯化磷，使反应温度控制在5~10°C之间，40min滴完；反应没备要增加吸收氯化氢气体装置；滴加三氯化磷结束后，继续搅拌0.5h，撤去冰盐浴，室温继续搅拌2h，后于50°C下减压抽走氯化氢气体2h ;冷却至搴温，慢速加入SOmL饱和碳酸氢钠水溶液，然后加人碳酸氢钠固体粉末调节反应溶液PH值在7~8;过滤滤去析出的盐，滤液置分液漏斗中分出氯仿层，水层用氯仿IOOmL萃取I次，合并氯仿层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水各洗I遍，取氯仿层，减压蒸出并回收氯仿，剩余物即为目标产物。
3.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于: 步骤2中对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是: 反应瓶中，投入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，装好冷凝管，于氮气保护下缓慢升温至50°C，然后升温至105~110°C，回流反应3h ;反应结束后冰盐浴冷却至(TC，投入对甲苯磺酰氯，加入甲苯，开始滴加三乙胺，并控制内温小于5°C，再于O~5°C下搅拌2h及室温下搅拌12h ;过滤，用甲苯洗涤滤饼，合并母液，依次用5%碳酸钠水溶液、水洗涤后，分层得到有机相；减压蒸馏有机相州收甲苯，得到淡黄色油状物直接用于后续反应。
【文档编号】C07F9/6561GK103804415SQ201210443512
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月8日 优先权日:2012年11月8日
【发明者】姜丹宁, 戴媛媛 申请人:姜丹宁